Schizofrenia - materiały PL

[Gość]

Psycholog: osoby ze schizofrenią swój głos w głowie uznają za obcy

 

 

Każdy słyszy w głowie swój wewnętrzny głos. Jednak osoby z omamami słuchowymi w schizofrenii uznają go za głos kogoś obcego. O psychologicznych uwarunkowaniach halucynacji opowiada w rozmowie z PAP dr Łukasz Gawęda.

 

"Na schizofrenię cierpi 1 proc. społeczeństwa. Ponad trzy czwarte z tych osób doświadcza w pewnym okresie choroby halucynacji słuchowych czy wzrokowych" - mówi w rozmowie z PAP psycholog dr Łukasz Gawęda z II Kliniki Psychiatrycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i Uniwersytetu SWPS. W swoich badaniach naukowiec skupia się zwłaszcza na halucynacjach słuchowych. "Są chorzy, które słyszą piski, trzaski, szumy. Najczęściej jednak tym, co się słyszy w omamach, są głosy" - opowiada w rozmowie z PAP naukowiec.

 

Zaznacza, że ma to związek z funkcjonowaniem mózgu. Każdy człowiek w głowie odbiera swój wewnętrzny głos. Dzięki niemu możemy np. mówić sobie, co powinniśmy zaraz zrobić, komentujemy to, co się dzieje i przypominamy, co się zdarzyło. "To jest nasz dialog z samym sobą" - zaznacza dr Gawęda. Przyznaje jednak, że osoby ze schizofrenią uważają, że ich wewnętrzny głos nie pochodzi z nich samych.

 

"Kiedy nasz umysł funkcjonuje sprawnie, nie zastanawiamy się nad tym, czy myśli w głowie są nasze czy nie nasze. Oczywiste jest dla nas, że to my jesteśmy ich autorami. Ale niektóre stany uczą nas, że to nie jest takie oczywiste. Mózg wykonuje cały czas złożoną operację - musi różnicować w jakiś sposób, czy to, co odbiera, to wyobrażenie czy rzeczywistość. A pacjenci w schizofrenii mylą produkowane przez siebie czynności i słowa z tymi, które pochodzą z zewnątrz. Inaczej mówiąc, znacznie częściej mają trudności w rozpoznaniu wyobrażeń, jako wyobrażeń. Mają wrażenie, że to, co wyobrażane dzieje się rzeczywiście" - zaznacza w rozmowie z PAP psycholog.

 

Przyznaje, że czasem każdy mówi sobie w głowie rzeczy, które nie są przyjemne, np. "Wziąłbym go i rozszarpał!". Osoby ze schizofrenią czasem tak bardzo nie chcą przyznać, że to ich własny głos, że uznają ten głos za dochodzący z zewnątrz. Niestety jednocześnie osoby chore nie mają nad tym kontroli.

 

Badacz podkreśla, że chorzy pochodzenie głosów mogą różnie wyjaśniać. "Niektórzy sądzą, że mówi do nich mafia z Moskwy. Innym wydaje się, że mówi do nich sąsiad przez ścianę. Niektórzy uważają, że ktoś przesyła im myśli przez nadajnik radiowy. A czasem ludzie są pewni, że słyszą głos Boga lub szatana. Mechanizm słyszenia halucynacji jest podobny, ale różne są przekonania co do pochodzenia tych głosów. Najprawdopodobniej znaczenie ma tutaj historia życia pacjentów, ich doświadczenia, związki z innymi i przekonania na temat ludzi i siebie w ogóle" - zaznacza badacz.

 

Dr Gawęda opisuje, że czasem głosy są tak silne, że chorzy nie mogą się im przeciwstawić. "Taki stan psychotyczny często wymaga hospitalizacji i leczenia farmakologicznego. Jednak coraz więcej podkreśla się również znaczenie psychoterapii w leczeniu halucynacji i schizofrenii w ogóle" - zaznacza psycholog. Przyznaje jednak, że niektóre osoby ze schizofrenią słyszą głosy, ale umieją sobie z nimi radzić i zachowują się zwyczajnie.

 

Psycholog dodaje, że jest też grupa osób zdrowych, która nie spełnia kryteriów zaburzeń psychicznych, słysząca w głowie głosy. Z badań przeprowadzanych w Holandii wynikło, że dotyczy to aż 5 proc. społeczeństwa. Osoby te nie mają trudności z funkcjonowaniem i nie odczuwają z powodu głosów dyskomfortu, dlatego nie spełniają kryteriów zaburzeń. "Zdarza się np. że ktoś po stracie bliskiego słyszy, jak ta osoba mówi. Nazywam to fantomem psychologicznym. To zjawisko trochę podobne do bólów fantomowych, które pojawiają się po amputacji kończyny, kiedy ucięta kończyna zdaje się boleć. A to przez to, że w mózgu jest jeszcze jej reprezentacja. Często słyszany głos pełni ważną, psychologiczną rolę w radzeniu sobie z trudną rzeczywistością straty czy innych, najczęściej trudnych, sytuacji życiowych" - porównuje psycholog.

 

Neuropsycholodzy omamy słuchowe wyjaśniać mogą pobudzeniem kory słuchowej. "Wiemy, że jak kora słuchowa jest pobudzona, zaczyna produkować doświadczenia słuchowe. Czasem - na razie nie wiemy dlaczego - ta część mózgu pobudza się spontanicznie. Oznacza to, że bez odpowiednich dźwięków, słów z otoczenia możemy słyszeć głosy" - mówi rozmówca PAP i zapewnia, że zdrowa osoba zaczęłaby słyszeć głosy lub dźwięki, gdyby wszczepiło się jej odpowiednią elektrodę do kory słuchowej. Pobudzenie pierwszorzędowej kory słuchowej sprawiłoby, że osoba ta słyszałaby trzaski i szumy, a przy pobudzeniu drugorzędowej kory słuchowej - bardziej złożone wrażenia słuchowe, np. głosy.

 

Złudzenia słuchowe wynikać mogą z naszych oczekiwań i z procesów uwagowych, za które odpowiada kora czołowa, silnie powiązana z korą słuchową. "Kiedy czekamy na telefon od kogoś, czasem jesteśmy przekonani, że rzeczywiście go słyszymy. Upraszczając, to kora czołowa wysyła sygnał do kory słuchowej, żeby przygotować się na bodziec, a kora słuchowa zwiększa pobudliwość. Stąd dziwne doświadczenia. U pacjentów ze schizofrenią jest podobnie. Oni często czekają na głosy. Mają przekonanie, że ktoś o nich rozmawia, nasłuchują i zaczynają słyszeć głosy. Dlatego znaczenie ma psychoterapia, która pozwala zmienić nastawienie do głosów i niejako przeformułować z nim relację na mniej zagrażającą" - opowiada psycholog.

 

W Polsce schizofrenię leczy się przede wszystkim farmakologicznie, zakładając, że przyczyną choroby są zmiany biologiczne w funkcjonowaniu mózgu. "Tymczasem coraz więcej badań pokazuje, że w rozwoju schizofrenii istotne są mechanizmy psychologiczne" - przyznaje badacz i zaznacza, że już wykazano, że na rozwój schizofrenii bardziej narażone są osoby z doświadczeniem traumy wczesnodziecięcej, która ma wpływ na funkcjonowanie poznawcze i funkcjonowanie mózgu. „Musimy rozumieć schizofrenię nie jako jedynie zaburzenie biologiczne, ale jako zjawisko złożone - bio-psycho-społeczne. Kształtujące się relacje z ludźmi, nasze doświadczenia (traumy) mają znaczenie dla kształtowania naszego obrazu świata. Relacje z ludźmi i doświadczenia życiowe wpływają również na rozwój mózgu. Jeśli na którymkolwiek etapie dochodzi do poważnych trudności, może dochodzić do załamania psychicznego” – dodaje.

 

Psycholog wyjaśnia, że rodzaj przeżytej traumy ma nawet związek z objawami towarzyszącymi schizofrenii. "W spektakularnych badaniach sprzed dwóch lat z Wielkiej Brytanii pokazano, że wykorzystanie seksualne jest szczególnie związane z pojawianiem się w schizofrenii omamów. A trauma taka jak mobbing szkolny, prześladowanie przez rówieśników - ma większy związek z urojeniami" - streszcza dr Gawęda.

 

Badacz wychodzi z założenia, że w łagodzeniu objawów schizofrenii pomóc może psychoterapia. "Podczas niej staramy się np. przekonać pacjentów z omamami, że to, co słyszą w głowie, to ich własne głosy i że można nad nimi zapanować, bo to tylko wewnętrzna mowa, którą przecież wszyscy się posługujemy. Chcemy uczyć pacjentów, jak różnicować wyobrażenia od rzeczywistości" - opowiada naukowiec. Terapeuta wspólnie z chorym zastanawia się, skąd mogą pochodzić głosy, skoro nie ma nikogo wokół. Pacjent stopniowo podczas terapii nabywa więc kontroli nad tym głosem.

 

Dr Gawęda jest autorem polskiej wersji treningu metapoznawczego dla osób ze schizofrenią, który jest już stosowany w różnych ośrodkach na terenie trzech województw. "Sprawdzamy, w jaki sposób ludzie myślą, jakie mogą być zniekształcenia myślenia i jak te zniekształcenia mogą być podłożem objawów" - opowiada psycholog. Wyjaśnia, że podczas terapii pacjentów uczy się nie tylko tego, jak radzić sobie z omamami, ale i z urojeniami czy myślami prześladowczymi. "Pacjenci ze schizofrenią często stosują przeskok do konkluzji. Kiedy więc np. wchodzą do tramwaju, od razu są przekonani, że wszyscy są przeciw nim. Uczmy pacjentów, że wyciąganie pochopnych wniosków ma konsekwencje w postaci ogromnego lęku, obaw, niewychodzenia z domu. Pokazaliśmy, że dzięki naszej terapii możliwe jest zmniejszanie nasilenia objawów i poprawienie świadomości pacjentów na temat choroby" - opowiada rozmówca PAP.

 

Dr Gawęda prowadzi też badania nad tym, czy osoby chorujące na schizofrenię mogą mylić wyobrażenia z rzeczywistością. Aby to zbadać, psycholog we współpracy z kliniką w Hamburgu przeprowadzał eksperyment psychologiczny: badanych proszono o wyobrażenie sobie, że wykonują prostą czynność - np. unoszą ręce do góry. Po 10 minutach pytano, czy osoby uniosły ręce do góry czy tylko to sobie wyobraziły. "Okazuje się, że osoby ze schizofrenią mają trudność różnicowania tego, co wyobrażone od tego, co rzeczywiste" - zaznacza naukowiec. Na razie nie wiadomo jeszcze, czy mylenie wyobrażeń z rzeczywistością ma związek przyczynowo-skutkowy z rozwojem schizofrenii. Psycholog chciałby to sprawdzić w swoich dalszych pracach. Obecnie prowadzi badania, które pozwolą zrozumieć udział mózgu w trudnościach różnicowania wyobrażeń od rzeczywistości w schizofrenii za pomocą rezonansu magnetycznego. Interesuje się również znaczeniem wczesnodziecięcej traumy w omawianych trudnościach.

 

 

źródło:

http://naukawpolsce.pap.pl/aktualnosci/news,405857,psycholog-osoby-ze-schizofrenia-swoj-glos-w-glowie-uznaja-za-obcy.html

[Gość]

Gen DISC1 ma kluczowe znaczenie w rozwoju schizofrenii

 

 

Zmutowany gen DISC1 zakłóca prawidłowy rozwój mózgu myszy w krytycznym okresie pierwszego tygodnia po urodzeniu, co może doprowadzić do zaburzeń odpowiadających ludzkiej schizofrenii - wynika z badań, w których uczestniczył polski naukowiec. Ich wyniki opisuje„Science”.

 

Gen DISC1 (z ang. Disrupted in Schizophrenia, czyli „uszkodzony w schizofrenii”) zidentyfikowano po raz pierwszy wiele lat temu w szkockiej rodzinie, w której od pokoleń wielu członków cierpiało na schizofrenię, depresję lub dwubiegunowe zaburzenia afektywne.

 

Wiadomo, że DISC1 odgrywa istotną rolę w wielu procesach rozwojowych zachodzących w mózgu zarodka – na przykład powstawaniu, różnicowaniu i migracji neuronów. DISC1 jest genem konserwatywnym, to znaczy, że odpowiedniki tego genu o bardzo zbliżonej do niego strukturze, występują u wielu różnych gatunków zwierząt. Dlatego też eksperymenty dotyczące tego genu mogą być prowadzone na przykład na myszach.

 

Nieznaną dotąd funkcję genu DISC1 odkryli naukowcy z grupy badawczej profesora Kevina Foxa z walijskiego Cardiff University, na czele z dr Stewartem Greenhillem oraz Konradem Juczewskim, absolwentem Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. (Juczewski - który trafił do Cardiff w ramach programu „Erasmus”, dzięki przychylności profesora Mariana Lewandowskiego - projekt badawczy rozpoczął podczas studiów magisterskich).

 

Prawidłowy gen DISC1 koduje funkcjonalne białko o tej samej nazwie. Natomiast w omawianych badaniach wykorzystano myszy transgeniczne, które posiadają w organizmie transgen DISC1-cc (zmodyfikowaną wersję genu DISC1) kodujący zmienioną, krótszą wersję tego białka. To zmienione białko może być aktywowane w określonym przedziale czasowym za pomocą substancji aktywującej (tamoksyfen).

 

Wykorzystując ten mechanizm odkryto, że aktywność zmutowanej wersji genu DISC1 i wytwarzanie nieprawidłowego białka we wczesnym okresie postnatalnym (tuż po urodzeniu) prowadzi u myszy do nieodwracalnych zmian w plastyczności mózgu. Jednak aktywowanie zmutowanego genu u myszy starszych niż siedem dni nie prowadziło do istotnego obniżenia plastyczności mózgu. Dlatego też naukowcy mówią o okresie krytycznym, czyli kluczowym, w dynamice działania genu DISC1.

 

Plastyczność mózgu to jego zdolność do adaptowania swojej struktury i funkcji - między innymi poprzez tworzenie nowych połączeń pomiędzy komórkami nerwowymi. Plastyczność jest szczególnie ważna podczas uczenia się oraz w procesach poznawania i adaptacji organizmu do warunków środowiska. Pozornie niewielkie zakłócenia plastyczności we wczesnym okresie życia (pierwsze siedem dni) mogą doprowadzić do poważnych zmian w dalszym życiu, między innymi zaburzeń psychicznych.

 

Prawidłowy odbiór świata zewnętrznego wynika bezpośrednio z plastyczności mózgu – schizofrenicy mogą widzieć, słyszeć i czuć rzeczy będące tylko wytworem ich nieprawidłowo działającego mózgu.

 

"Nasze odkrycie istotnej roli genu DISC1 w plastyczności mózgu, a także okresu krytycznego w jego aktywności może okazać się przełomowe. Być może dzięki niemu będziemy mogli poznać nie tylko dynamikę działania innych genów związanych ze schizofrenią, ale przede wszystkim znaleźć w przyszłości metodę na zapobieganie schizofrenii i innym chorobom neurodegeneracyjnym” - powiedział PAP Konrad Juczewski.

 

 

źródło:

http://naukawpolsce.pap.pl/aktualnosci/news,405996,gen-disc1-ma-kluczowe-znaczenie-w-rozwoju-schizofrenii.html

[Gość]

[videoyoutube=dW0fYWCsnqc]Chaos w głowie. Co choroby psychiczne mówią o ciele i umyśle? Bartosz Janik / Copernicus Center for Interdisciplinary Studies[/videoyoutube]

[mateusz89m]

Zaburzenia szlaku sygnałowego Wnt w patogenezie schizofrenii

 

Pojawiające się w ostatnich latach liczne prace doświadczalne i kliniczne dotyczące szlaku sygnalizacji Wnt dowodzą znacznego zainteresowania środowiska medycznego jego rolą. Białka Wnt są grupą mało zmieniających się w procesie ewolucji białek sekrecyjnych, stanowiących molekuły sygnalizacyjne regulujące interakcje między komórkami w procesie embriogenezy. Białka Wnt wiążą się z receptorami rodziny Frizzled, których pobudzenie, poprzez kaskadę wielu przełączników w cytoplazmie, ostatecznie prowadzi do aktywacji b-kateniny, która wnika wówczas do jądra, tworząc kompleksy z wiążącym się z DNA białkiem Tcf (T-cell factor), aktywując transkrypcję docelowych genów Wnt (Nusse i wsp. 1999). Zaburzenia w obrębie tej ścieżki wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału leżą u podstaw zaburzeń rozwojowych, procesów onkogennych, a także schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera czy choroba Huntingtona. Stosunkowo nowa jest teza o znaczeniu sygnalizacji Wnt w regulacji neurogenezy, neuroplastyczności i wrażliwości komórek nerwowych (Lie i wsp. 2005). Według koncepcji neurorozwojowej, postulowanej przez Lipską i Weinbergera (2002), u podstaw schizofrenii leżą nieprawidłowości w rozwoju mózgu, dlatego interesujący wydaje się udział szlaku wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału Wnt w jej patogenezie ze względu na istotną rolę, jaką odgrywa w trakcie ontogenezy. W niniejszym artykule omówiono nieprawidłowości w obrębie ścieżki kanonicznej Wnt stwierdzone w schizofrenii. Szczególną uwagę zwrócono na dwa jej elementy – GSK-3 i b-kateninę – jako miejsca wewnątrzkomórkowego oddziaływania leków antypsychotycznych. Szlak Wnt Termin Wnt powstał z połączenia nazw genów wingless (ang. bezskrzydły) oraz int-1 występujących odpowiednio u Drosophila sp. i ssaków, które kodują bogate w cysteinę, sekrecyjne glikoproteiny Wnt (Du i wsp. 1995). Białka Wnt kodowane przez wingless i int-1 wykazują podobną sekwencję aminokwasową. Do tej pory zidentyfikowano 19 glikoprotein należących do rodziny Wnt na podstawie zgodności w sekwencji aminokwasowej, mimo iż mogą one wykazywać odmienne właściwości funkcjonalne. Zostały one sklasyfikowane w dwie grupy: glikoproteiny onkogenne aktywujące opisaną poniżej ścieżkę kanoniczną, zależną od protoonkogenu – b-kateniny (Wnt-1, -3A, -8, -8B) – oraz glikoproteiny pozbawione właściwości transformujących (aktywujące szlak niekanoniczny nieomówiony w niniejszej pracy) i działające antagonistycznie wobec białek pierwszej grupy (Wnt-4, -5a, -11). Białka z rodziny Wnt działają auto- i parakrynnie, pobudzając komórki do proliferacji, różnicowania i przeżycia, a w trakcie rozwoju układu nerwowego są zaangażowane w procesy, takie jak adhezja komórek i formowanie synaps (Cadigan i wsp. 2006; Ciani i Salinas 2005; Lamparska-Przybysz i wsp. 2006). W komórce b-katenina pełni dwie podstawowe funkcje: składnika międzykomórkowych połączeń adhezyjnych i czynnika transkrypcyjnego w szlaku sygnałowym Wnt. W adhezji komórek b-katenina jest łącznikiem pomiędzy transbłonową cząsteczką E-kadheryny a cyto-szkieletem aktynowym za pośrednictwem a-kateniny (Kemler 1993). Natomiast działanie wolnej b-kateniny jako czynnika transkrypcyjnego w szlaku Wnt zależy od jej stężenia w cytoplazmie, który jest regulowany stopniem proteosomalnej degradacji. Szlak kanoniczny rozpoczyna połączenie glikoproteiny Wnt z receptorem serpentynowym o siedmiu domenach transbłonowych – Frizzled (Fzd) (ryc. 1.). Sygnał zostaje przekazany do wnętrza komórki dopiero po związaniu kompleksu Wnt-Frizzled przez koreceptor LRP5/6 z rodziny receptorów LDL (low-density lipoprotein), który uprzednio musi ulec fosforylacji przez CK I-g (kinaza kazeinowa I-g, Casein Kinase I-g) (Fiol i wsp. 1987; Cadigan i wsp. 2006). Ten sygnał jest przenoszony na białko cytoplazmatyczne Dishevelled (Dvl), ulegające fosforylacji przy udziale kinaz Par-1 i CK1-e. Fosforylacja Dvl zwiększa jego afinicję do kompleksu Frat1/GBP (GSK binding protein), hamującego kinazę serynowo-treoninową GSK-3b (kinaza syntazy glikogenu 3, glycogen synthase kinase-3) (Hino i wsp. 2003). W konsekwencji nieufosforylowana, wolna b-katenina gromadzi się w cytozolu, a następnie przy udziale importyn ulega translokacji do jądra komórkowego (Brembeck i wsp. 2006). Poziom wolnej b-kateniny w cytoplazmie jest zatem regulowany przez aktywną GSK-3b. Interakcja z czynnikami transkrypcyjnymi Tcf/Lef (T-cell factor/lymphocyte enhance factor-1) w jądrze komórkowym w wyniku utworzenia kompleksu transkrypcyjnego z udziałem domeny transaktywacji b-kateniny (której nie mają białka Tcf/Lef) powoduje wzrost ekspresji genów docelowych. W rezultacie uruchamiana jest ekspresja wielu genów m.in.: c-jun, c-myc, fra-1, cyklina D1, groucho, CBP/p300, nukleoplazmina, frizzled i folistatyna (Gould i wsp. 2007; Hurlstone i Clevers 2002). Geny te pełnią ważną funkcję w regulacji cyklu komórkowego, apoptozy, proliferacji i progresji nowotworowej. Zdolność b-kateniny do nasilania transkrypcji genów nie ogranicza się jednak tylko do tworzenia kompleksu z Tcf/Lef. Białko b-katenina oddziałuje także z licznymi receptorami jądrowymi, tj. receptorami estrogenowymi i androgenowymi, receptorami dla kwasu retinowego, witaminy D, tyroksyny i glukokortykoidów (Gould i wsp. 2007; Mendez i Garcia-Segura 2006). Przy braku aktywacji ścieżki kanonicznej, b-katenina jest ubikwitynowana i degradowana w proteasomie 26S (ryc. 2.). W skład kompleksu ubikwitynującego b-kateninę wchodzą białka: APC (adenomatous polyposis coli), aksyna oraz kinazy: GSK-3b i CK1a (Davies i wsp. 2001). Fosforylacja b-kateniny na Ser45 przez CK1a wyprzedza kolejne fosforylacje (Thr41, Ser37, Ser33) przez GSK-3b. Ma ona na celu „naznaczenie” b-kateniny jako właściwego substratu dla GSK-3b (Fiol i wsp. 1987; Liu i wsp. 2002). Ufosforylowana b-katenina jest rozpoznawana przez białko b-TrCP zawierające powtórzenia b-transducyny (ang. b-transducin repeats-containing protein), będące składnikiem ligazy E3 ubikwityny, którym jest w tym przypadku kompleks SCF (składający się oprócz b-TrCP z białek: Sgt1, Skp1 i kuliny) (Brembeck i wsp. 2006). Nie dochodzi zatem do translokacji b-kateniny do jądra komórkowego i aktywacji kompleksu transkrypcyjnego Tcf/Lef. Wobec braku b-kateniny, Tcf/Lef-1 pełni dwie zasadnicze funkcje: represora transkrypcji genów docelowych i aktywatora deacetylazy histonowej (HDAC, ang. histone deacetylase), co wpływa na zmniejszenie dostępności genów na skutek nasilenia deacetylacji histonów (Clevers i van de Wetering 1997). Zaburzenia sygnalizacji Wnt w schizofrenii Teoria neurorozwojowa schizofrenii zakłada, że interakcje między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi występujące na wczesnym etapie rozwoju mogą negatywnie wpływać na wzrost neuronów, ich uwarstwienie oraz ułożenie przestrzenne, co skutkuje poważnymi zaburzeniami cytoarchitektury mózgu. Nieprawidłowości mające początek w okresie płodowym ulegają utrwaleniu w okresie okołoporodowym, a do ich pełnej ekspresji pod postacią objawów klinicznych schizofrenii dochodzi we wczesnej dorosłości (Arnold i Trojanowski 1996). Podstawowymi dowodami potwierdzającymi koncepcję neurorozwojową patogenezy schizofrenii są: • zmiany morfologiczne mózgu stwierdzane u schizofreników (ubytki kory czołowej i hipokampa, poszerzenie komór, wyraźnie mniejsza liczba neuronów w warstwach VI kory przedczołowej, V kory obręczy i III kory ruchowej), • deficyty neuromotoryczne, językowe i poznawcze występujące w dzieciństwie, • komplikacje w okresie prenatalnym i okołoporodowym (niedotlenienie, głodzenie, infekcje wirusowe i bakteryjne, zwłaszcza podczas drugiego trymestru, niska masa urodzeniowa) stanowiące biologiczne czynniki ryzyka zachorowania, • anomalie fizyczne dotyczące budowy rąk, uszu, stóp lub twarzy (wysoko sklepione podniebienie, fałd nakątny na powiece, pochylenie szczeliny oczu, nieprawidłowości w budowie łuków twarzowych), które częściej obserwuje się u chorych na schizofrenię niż w normalnej populacji (Brixey i wsp. 1993; Kozlovsky i wsp. 2002). Najwięcej prac doświadczalnych i klinicznych dotyczących szlaku Wnt wskazuje na zaburzenia w schizofrenii ekspresji i aktywności GSK-3, stanowiącej kluczowy jego element. GSK-3 jest kinazą serynowo/treoninową fosforylującą liczne czynniki transkrypcyjne, enzymy i elementy cytoszkieletu. U ssaków występują dwie izoformy GSK-3: a i β kodowane przez geny zmapowane odpowiednio na chromosomie 19 i 3, o 85-procentowej zgodności sekwencji aminokwasowej i 98-procentowej homologii w obrębie domeny katalitycznej (Shaw i wsp. 1998). Mimo dużego podobieństwa (ale nie zawsze identycznej funkcji biologicznej) znacznie więcej prac badawczych jest poświęconych udziałowi izoformy β GSK w patogenezie schizofrenii. Rola GSK-3 nie jest tylko ograniczona do szlaku Wnt/b-katenina. Enzym ten jest umiejscowiony na skrzyżowaniu trzech kaskad wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału: szlaku Wnt, sygnalizacji insuliny oraz sygnału neurotrofinowego. Aktywność konstytutywna GSK-3 wynika z fosforylacji tyrozyny Tyr279/216 (odpowiednio dla izoformy a i b). Podlega ona dynamicznej regulacji poprzez kinazę Akt, która fosforyluje resztę serynową końca aminowego białka (Ser21/9), co skutkuje inhibicją enzymu. Defosforylacja ufosforylowanej GSK-3b (p-GSK-3b) zachodzi z kolei przy udziale fosfatazy białkowej 1 (PP 1, ang. protein phosphatase 1). Zahamowanie aktywności GSK-3b następuje po pobudzeniu ścieżki PI-3K/Akt (kinazy 3-fosfatydyloinozytolu/Akt, ang. phosphatidylinositol-3-kinase/Akt) przez neurotrofiny i insulinę (Ding i wsp. 2000). W ścieżce Wnt/b-katenina główną rolę w inaktywacji GSK-3 odgrywa natomiast białko Dvl (ryc. 1.). Jednak i w tym przypadku Akt może współdziałać z Dvl jako ważny regulator sygnalizacji Wnt. Jak wykazali Fukumoto i wsp. (2001), uaktywniona Akt może wiązać się do kompleksu aksyna-GSK-3b w obecności Dvl, fosforylować GSK-3b i zwiększać stężenie wolnej b-kateniny. U ssaków podczas ontogenezy zachodzą istotne zmiany w ekspresji GSK-3, a zaburzenie aktywności enzymu w różnych jej okresach może mieć istotne znaczenie dla rozwoju schizofrenii. Stwierdzono, że w mózgu szczura w okresie embrionalnym ekspresja GSK-3b pojawia się w 10. dniu (E10), osiągając najwyższy poziom między E10 a 10. dniem po urodzeniu (P10). Następnie stopniowo ulega ona obniżeniu i jest najniższa w okresie dorosłości (Leroy i Brion 1999). We wzrastających neuronach wysoką ekspresję GSK-3b stwierdzono w perikarionach, proksymalnych dendrytach i stożkach wzrostu aksonów. Silna ekspresja GSK-3b podczas okresu pre- i okołonatalnego jest związana z jej dużą aktywnością enzymatyczną. To z kolei wskazuje na nasiloną fosforylację substratów przeprowadzaną przez enzym, którymi (oprócz b-kateniny) są m.in.: neuronalna cząsteczka adhezyjna (N-CAM, ang. neuronal cell adhesion molecule), białko związane z mikrotubulami (MAP1B, ang. microtubule associated protein), synapsyna I, neurofilamenty (NFs), c-Jun, NFAT, CREB, eIFB-e i białko szoku cieplnego 1 (HSF-1, ang. heat shock factor 1) (Kozlowsky i wsp. 2002; Gould i wsp. 2007). Także w dorosłym mózgu szczura potwierdzono obecność GSK-3b w neuronach we wszystkich obszarach, ale nie w astrocytach. Immunoreaktywność enzymu wykryto zarówno w strukturach korowych, jak i podkorowych, móżdżku i pniu móz-gu. Tak szeroki zakres ekspresji sugeruje, że w dorosłym mózgu GSK-3b jest zaangażowana w regulacyjne ścieżki sygnalizacyjne wspólne dla wszystkich komórek neuronalnych. W schizofrenii dochodzi do zmian w lokalizacji lub ekspresji różnych elementów ścieżki sygnałowej Wnt, głównie w obrębie kory móz-gowej, podkładki i hipokampa (warstwy komórek piramidowych pola CA3 i CA4) w porównaniu z osobami zdrowymi (De Ferrari i Moon 2006). Mogą być one przyczyną defektów strukturalnych charakterystycznych dla schizofrenii. Glikoproteiny Wnt odgrywają podstawową rolę w prawidłowym rozwoju centralnego układu nerwowego przez kontrolę migracji i różnicowania neuronów oraz przebudowę połączeń synaptycznych (Cotter i wsp. 1998; Kozlovsky i wsp. 2000). Miyaoka i wsp. (1999) w badaniach post mortem wykazali u pacjentów schizofrenicznych wzrost liczby neuronów piramidowych zawierających Wnt-1 w hipokampie (CA3 i CA4). Zwiększenie immunoreaktywności białka Wnt-1 sugeruje zmiany plastyczności tej struktury w mózgu schizofrenicznym. W korze mózgowej chorych stwierdzono natomiast zahamowanie ekspresji genów odpowiedzialnych za syntezę endogennych inhibitorów przekazu sygnału Wnt, takich jak białko DKK3 (ang. dickkopf-3) i sFRP-2 (ang. soluble Frizzled-related protein-2) (Ftouh i wsp. 2005). Skutkiem jest osłabienie aktywności enzymatycznej GSK-3 prowadzące do akumulacji b-kateniny, która po połączeniu z czynnikami transkrypcyjnymi Tcf/Lef, podczas rozwoju neuronalnego pobudza w nieodpowiednim czasie transkrypcję genów Wnt-zależnych (Kozlovsky i wsp. 2002). Konsekwencją redukcji aktywności GSK-3 jest też zmniejszenie fosforylacji N-CAM, odgrywającej ważną rolę w procesach neurorozwojowych, tj. wzrost aksonów, stabilizacja synaps i migracja komórek (Mackie i wsp. 1989; Hall i wsp. 2002). Spadek ekspresji N-CAM może zatem stanowić wyjaśnienie zmian orientacji przestrzennej komórek w hipokampie charakterystycznych dla schizofrenii (Barbeau i wsp. 1995). GSK-3 fosforyluje również białko MAP1B, będące głównym składnikiem cytoszkieletu neuronów i zaangażowane w wydłużanie aksonów oraz polarność komórek neuronalnych. Zdolność MAP1B do wiązania z mikrotubulami w celu reorganizacji cytoszkieletu zależy od stanu jego ufosforylowania, który w wydłużanych aksonach i stożkach wzrostu podlega regulacji zarówno przez GSK-3a, jak i GSK-3b (García-Pérez i wsp. 1999). W schizofrenii obserwowano wzrost nieufosforylowanej formy tej proteiny w podkładce hipokampa (Cotter i wsp. 1998). Ostatnie dane pochodzące z badań farmakogenetycznych sugerują ponadto związek pomiędzy polimorfizmem powtórzeń sekwencji (CAA)n w obrębie intronu 1 genu kodującego GSK-1b (3q 13.3) a typem schizofrenii. Shaw i wsp. (1998) stwierdzili częstsze występowanie schizofrenii paranoidalnej u heterozygot (CAA)(3)/(CAA)(5). Niedawno Lovestone i wsp. (2007) zaproponowali interesującą koncepcję łączącą neurorozwojową i dopaminową teorię schizofrenii, według której wczesne osłabienie aktywności GSK-3 ma konsekwencje neurorozwojowe, które predysponują do choroby, natomiast wzrost aktywności GSK-3 w dorosłym mózgu wpływa (oprócz promowania apoptozy neuronów) na sygnalizację dopaminergiczną, powodując objawy psychotyczne i dysfunkcje poznawcze. To może zatem tłumaczyć zmiany w ekspresji mRNA i białka GSK-3, fosforylacji GSK-3 oraz jej aktywności enzymatycznej stwierdzone w badaniach post mortem mózgów chorych na schizofrenię (Cotter i wsp. 1998; Kozlovsky i wsp. 2000; Beasley i wsp. 2001). W schizofrenii u dorosłych stopniowo osłabieniu ulega proces fosforylacji reszt serynowych GSK-3b (o ok. 40%), co prowadzi do nasilenia jej aktywności i zmniejszenia ekspresji b-kateniny. Redukcję ekspresji b-kateniny w polach CA3 i CA4 hipokampa w schizofrenii stwierdzili m.in. Cotter i wsp. (1998). Przez domeny powtórzeń DHR b-katenina wiąże się z receptorem NMDA, którego C-końcowa domena jest połączona z białkiem zakończeń postsynaptycznych PSD-95. Progresywne zmniejszenie stężenia b-kateniny może być zatem przyczyną zaburzeń w transmisji glutaminianergicznej w korze przedczołowej i hipokampie występujących w schizofrenii, a potwierdzonych osłabieniem ekspresji synaptofizyny i GAP 43 jako markerów synaptogenezy i sproutingu, czyli tworzenia i wzrostu nowych rozgałęzień aksonów (Eastwood i wsp. 2000; Lehner i wsp. 2003). Dostępne są także dane świadczące o związku dysfunkcji innego elementu szlaku Wnt – białka Dvl – ze schizofrenią. Zidentyfikowano trzy izoformy Dvl: Dvl-1, -2 i -3, ale do tej pory nie odkryto, jak różnią się one funkcjonalnie (Semenov i Synder 1997). Istotne zaburzenia interakcji społecznych i sensomotorycznych wykryto natomiast u myszy z brakiem genu kodującego białko Dvl-1 (22q.11) (Lijam i wsp. 1997). U ludzi mikrodelecje w obrębie odcinka q11 chromosomu 22 charakterystyczne dla zespołu Di George’a są związane (w przybliżeniu) z 30-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na schizofrenię i często wykrywa się je u pacjentów schizofrenicznych (Bassett i wsp. 2001). Wyniki ostatnio przeprowadzonych eksperymentów na myszach pozbawionych genu kodującego transporter dopaminy (model zwierzęcy schizofrenii) sugerują, że przyczyną wzrostu aktywności GSK-3b obserwowanej u chorych ze schizofrenią może być deregulacja sygnalizacji Akt (Bealieu i wsp. 2005). W kilku badaniach kohortowych wykazano, że haplotyp izoformy kinazy Akt – Akt1 – jest związany z podatnością na schizofrenię. Także w badaniach post mortem mózgów schizofreników stwierdzono zmniejszenie ekspresji i aktywności tego enzymu (Emamian i wsp. 2004). Istotny w omawianym kontekście jest także fakt, że zahamowanie kinazy Akt następuje na skutek stymulacji receptorów dopaminergicznych D2, powodując w efekcie końcowym nasilenie aktywności GSK-3 (Beaulieu i wsp. 2005). Aktywacja ścieżki kanonicznej Wnt przez leki antypsychotyczne Ostatnie dane wskazują, że leki antypsychotyczne poprzez antagonizowanie aktywności dopaminergicznej i/lub serotoninergicznej mogą wywierać wpływ na GSK-3 (Roh i wsp. 2007). Wyniki prac doświadczalnych potwierdzają, że zarówno typowe, jak i atypowe leki antypsychotyczne nasilają hamującą fosforylację GSK-3 na Ser21/9 oraz zwiększają ekspresję jądrowej b-kateniny (Kang i wsp. 2004). Mechanizm prowadzący do korekcji zaburzeń równowagi pomiędzy kinazami Akt i GSK-3 jest odmienny dla neuroleptyków typowych i atypowych. Uważa się, że klasyczne neuroleptyki zapobiegają głównie redukcjom aktywności Akt poprzez blokowanie receptorów D2. Neuroleptyki atypowe mogą z kolei albo aktywować kinazę Akt, albo też naśladować jej działanie przez zwiększenie fosforylacji substratów: GSK-3a lub GSK-3b (Kang i wsp. 2004). Atypowe anty-psychotyki wyróżnia od leków typowych zredukowana afinicja i mniejsza specyficzność wobec receptorów D2. Kilka z nich (olanzapinę, risperidon, kwetiapinę, ziprazidon) charakteryzuje także wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT2A. Wykazano, że typowy neuroleptyk haloperidol oraz neuroleptyki atypowe: risperidon i klozapina, zwiększają ekspresję p-GSK-3b i b-kateniny w korze przedczołowej oraz białek Div-3, b-kateniny i p-GSK-3 w neuronach dopaminowych w śródmózgowiu brzusznym mózgu szczura po podaniu przewlekłym (Alimohamad i wsp. 2005). Raklopryd – antagonista receptorów dopaminergicznych D2 – wykazywał podobny kierunek zmian do obserwowanych po podaniu neuroleptyków, co potwierdza, iż są one skutkiem blokady tych receptorów. Sutton i wsp. (2007) po podaniu haloperidolu i klozapiny obserwowali zarówno w warunkach in vivo (szczury), jak i in vitro (komórki PC12 pheochromocytoma i SH-SY5Y neuroblastoma) także większe całkowite stężenie białka Dvl-3, kluczowego elementu szlaku Wnt hamującego GSK-3. Posługując się metodą immunoprecypitacji, autorzy wykryli, że Dvl-3 jest związane z receptorem dopaminowym D2. Za pomocą podwójnego barwienia fluorescencyjnego potwierdzono, że zmiany w GSK-3 i b-kateninie występują w tej samej populacji neuronów i że neurony te wykazują ekspresję receptorów D2 (Alimohamad i wsp. 2005). To sugeruje, iż leki antypsychotyczne przez wpływ na receptory D2 mogą działać na białko Dvl, inicjując kaskadę zmian obejmujących aksynę, GSK-3 oraz b-kateninę, co z kolei może osłabiać objawy psychotyczne u pacjentów schizofrenicznych. Ostre lub przewlekłe podawanie in vivo atypowych neuroleptyków – risperidonu, klozapiny, kwetiapiny i olanzapiny – powoduje zahamowanie aktywności GSK-3b w różnych strukturach mózgu (Alimohamad i wsp. 2005; Li i wsp. 2007). Ponadto leki, które wpływają na transmisję serotoninergiczną, tj. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory monoaminooksydazy i trójcykliczne antydepresanty, wzmacniają hamujący wpływ atypowych neuroleptyków na GSK-3b (Li i wsp. 2007). Co ciekawe, wzrost aktywności GSK-3 wykazano ostatnio w korze przedczołowej ofiar samobójstwa chorych na depresję. Wydaje się, że dwa typy receptorów serotoninergicznych mogą odgrywać przeciwstawną rolę w regulacji GSK-3b: stymulacja receptorów 5-HT2A prowadzi do aktywacji kinazy, podczas gdy stymulacja receptorów 5-HT1A ją hamuje. Efekt atypowych neuroleptyków i leków serotoninergicznych sugeruje, że Akt i GSK-3 mogą działać jak łączniki sygnału dla transmisji dopaminergicznej i serotoninergicznej i przyczyniać się do ich wpływu na te układy neuroprzekaźnictwa (Li i wsp. 2004). Wobec braku wystarczających wyników badań behawioralnych odnośnie do funkcji GSK-3 w regulacji działania serotoniny, ta zintegrowana funkcja pozostaje jednak jedynie hipotezą.

 

Źródło: https://www.termedia.pl/Zaburzenia-szlaku-sygnalowego-Wnt-w-patogenezie-schizofrenii,46,11380,1,0.html

[Gość]

[videoyoutube=kXRUNmgDl-M]Ciemna strona palenia marihuany - Schizofrenia - dokument.[/videoyoutube]

[Gość]

[videoyoutube=R_O_QKc7zQw]Percepcja społeczna w schizofrenii - dr Łukasz Okruszek[/videoyoutube]

 

 

 

Skuteczność rehabilitacji neuropsychologicznej z wykorzystaniem programów RehaCom u pacjentów z rozpoznaną schizofrenią

http://strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_2_2013/213Mak_PP2_2013.pdf

 

 

Ocena wpływu wybranych czynników psychicznych i socjodemograficznych na jakość życia pacjentów ze schizofrenią

http://www.psychiatriapolska.pl/uploads/images/PP_6_2012/975BaduraBrzoza_PsychiatrPol_6_2012.pdf

 

 

Sezonowość urodzeń chorych na schizofrenię w Polsce

https://media.statsoft.pl/_old_dnn/downloads/sezonowosc_urodzen.pdf