Moze kogos zainteresuje
Najważniejsze mechanizmy działania litu na poziomie komórkowym obejmują hamowanie enzymu kinazy syntazy glikogenu 3-beta (glucogen synthase kinase-3beta – GSK-3β) oraz wpływ na procesy sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, szczególnie na układ fosfatydyloinozytolu (phosphatidylinositol – PI) [78].
Kinaza syntazy glikogenu 3-beta (GSK-3β) reguluje transkrypcję genów, wpływa na plastyczność synaptyczną, apoptozę, strukturę komórek, odporność na stres oraz rytmy biologiczne. Hamowanie przez lit aktywności GSK-3β ma znaczenie w me-chanizmie działania terapeutycznego w chorobach afektywnych oraz w chorobach neurodegeneracyjnych, ponieważ GSK-3β jest również enzymem metabolizmu białka prekursora amyloidu i fosforylacji białka tau. Działanie litu na GSK-3β może też odgrywać pewną rolę w powodowaniu objawów ubocznych, m.in. ze strony nerek i tarczycy, oraz może mieć związek z przeciwsamobójczym działaniem litu [9].
Lit hamuje kluczowy enzym dla układu PI, monofosfatazę-1 inozytolu (inositol monophosphatase 1). Brytyjski fi zjolog Michael Berridge sformułował hipotezę do-tyczącą uszczuplenia zapasów inozytolu (inositol depletion hypothesis) w ChAD jako mechanizmu terapeutycznego działania litu [79]. Oprócz wspomnianej monofosfatazy w mechanizmie działania litu istotną rolę odgrywa też hamowanie kinazy białkowej C (protein kinase C – PKC) oraz cyklazy adenylowej, która przekształca trifosforan adenozyny (adenosine triphosphate – ATP) w cykliczny monofosforan adenozyny (cyclic adenosine monophosphate – cAMP). Ważnym elementem tego układu jest także białko CREB (cAMP response element-binding protein) będące regulatorem ekspresji genów, aktywowane przez lit.
W mechanizmie działania litu istotna jest też stymulacja czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (BDNF). BDNF jest niezbędny dla czynności i przeżywal-ności neuronów i moduluje aktywność takich neuroprzekaźników jak glutaminian, kwas gamma-aminomasłowy, dopamina i serotonina. Zaburzenia układu BDNF są kluczowe w patogenezie i leczeniu chorób afektywnych, a niskie stężenie BDNF we krwi uważane jest za marker późnego etapu ChAD. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że lit zwiększa ekspresję genu BDNF w mózgu szczura, a jednym z me-chanizmów jest tutaj aktywacja CREB. W badaniach klinicznych stwierdzono, że stężenie BDNF w surowicy jest obniżone w okresie epizodu manii i depresji i zwiększa się poprzez stosowanie litu. Polimorf i zm genu BDNF jest związany ze skutecznością prof i laktyczną litu [80].
W drugiej dekadzie XXI wieku zwrócono uwagę na neuroprotekcyjne i „przeciw-otępienne” działanie litu, potwierdzone w badaniach eksperymentalnych, epidemio-logicznych i klinicznych [71]. Wykazano, że terapia litem powoduje wzrost objętości istoty szarej mózgu, zwłaszcza kory przedczołowej, zakrętu obręczy i hipokampu. Efek-tu takiego nie wywiera żaden inny lek normotymiczny. W badaniu IGSLI stwierdzono, że pacjenci z ChAD otrzymujący lit mieli większą objętość hipokampu w porównaniu z chorymi nieotrzymującymi litu i podobną do tej u osób zdrowych [72