Lord Cappuccino

Paroksetyna nie niszczy receptorów acetylocholiny, tylko blokuje cholinergiczne receptory muskarynowe. Nie zmniejsza wydzielania acetylocholiny, w żaden sposób nie blokuje jej syntezy (nie wpływa na aktywność acetylotransferazy cholinowej- nie mylić z acetycholinoesterazą), ani na jej uwalnianie. Syntezę acetylocholiny to hamują organiczne związki rtęci jak metylortęć , a uwalnianie acetycholiny hamuje np. toksyna botulinowa. Paroksetyna posiada umiarkowane/niskie powinowactwo do receptorów muskarynowych: M1 (Ki=186 nM) M2 (Ki=340 nM) M3 (Ki=80 nM) M4 (Ki=320 nM) M5 (Ki=650 nM) (Dane z http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php , człowiek , sklonowany receptor , radioligand 3H-QNB) Określenie "antycholinergiczny" jest w ogóle nieprecyzyjne bo nie uściśla czy chodzi o blokadę acetylocholiny w obowodowym czy ośrodkowym ukł. nerwowym, czy o blokadę cholinergicznych receptorów muskarynowych czy cholinergicznych receptorów nikotynowych, jakich konkretnie podtypów itd. Z psychotropowego poletka zdecydowanie wyższym powinowactwom i blokadą receptorów muskarynowych charakteryzują się typowe neuroleptyki (chlorpromazyna, tiorydazyna) czy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, klomipramina, imipramina). Poza tym działanie antycholinergiczne bywa przydatne- bromek ipratropium stosuje się we wziewkach do przerywania napadów astmy oskrzelowej i w innych stanach pulmonologicznych, oksyfenonium podobnie jak atropinę stosowano w stanach spastycznych przewodu pokarmowego, atropina stosuje się w okulistyce do badania dna oka (odchodzi się od niej na rzecz cholinolityków o krótszym t0,5), skopolaminę też się stosuje w stanach spastycznych i ma działanie przeciwwymiotne, dimenhydrynat (Aviomarin) oprócz działanie antyhistaminowego ma działanie antycholinergiczne, leki stosowane w chorobie Parkinsona takie jak pridinol czy biperyden (Akineton) wykazują działanie antycholinergiczne, bo ukł. cholinergiczny stoi w kontrze do ukł. dopaminergicznego i leki te zwiększają uwalnianie dopaminy. Często w przypadku psychoz, gdy podaje się lek przeciwpsychotyczny, który posiada zbyt duże ratio pomiędzy silną blokadą ukł. dopaminergicznego, a zbyt słabym działaniem antycholinergicznym , u takich pacjentów rozwija się polekowy parkinsonizm i dokłada się antycholinergik, aby zniwelować te objawy. Na Alzheimera przez to nie zachorujesz. W ogóle etiopatogeneza tej choroby jest bardzo słabo poznana. Wiodącą do tej pory hipotezę cholinergiczną coraz częściej się podważa (ze wzgl. na nikła skuteczność IAchE) i wskazuje na hipotezę zakładającą nagromadzenie amyloidu i udział czynników genetycznych. Na podwalinach hipotezy serotoninowej (i katecholaminowej) zasadniczo opiera się dyskutowana skuteczność wszystkich leków wpływających na układy monoaminergiczne, nie tylko SSRI. Ale problem jest dużo bardziej złożony. Kiedyś np. amerykańska Agencja Żywności i Leków ochrzaniła producenta Zoloftu (Pfizer) za to, że w reklamie wciska gawiedzi jakieś bajki o braku równowagi chemicznej i niskim poziomie neuroprzekaźników konkludując, że w ten sposób to mechanizm działania tych leków można tłumaczyć analfabetom. Jest jeden wspólny mianownik jeżeli chodzi o działanie SSRI (abstrahując od drobnych smaczków wykraczających poza ich selektywność pomiędzy poszczególnymi substancjami z tej grupy - jak np. działanie antycholinergiczne paroksetyny)- wszystkie blokują transporter serotoniny (SERT) / wychwyt zwrt. serotoniny. Ale nie o samo zwiększenie serotoniny sensu stricto się rozchodzi tylko o to, że pod wpływem blokady wychwytu zwrotnego spowodowanej przez te leki stężenia serotoniny w szczelinie synaptycznej wzrastają do niebotycznych rozmiarów. Uruchamiają się mechanizmy kompensacyjne i dochodzi do zmian neuroadaptacyjnych- downregulacji (desensytyzacji) postsynaptycznych receptorów serotoninowych (e.g. postsynaptyczne 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c), które były chronicznie aktywowane przez serotoninę, jednocześnie do downregulacji presynaptycznych autoreceptorów 5-HT1a, które odpowiadają za syntezę i uwalnianie serotoniny, do zmian we wrażliwości receptorów NMDA, wzrostu uwalniania neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), wzrostu uwalniania wtórnego przekaźnika-cyklicznego AMP , SSRI wpływają też na aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza poprzez modulowanie uwalniania endogennych glikokortykosteroidów, modulują też uwalnianie cytokin (via 5-HT1a). W konsekwencji to wszystko prowadzi do zmian w ekspresji genów. U żywych. Tylko jest zasadniczy szkopuł- poziom serotoniny albo jej metabolitów (5-HIAA) można zbadać w krwi (surowicy albo osoczu), w moczu (DZM) albo w płynie mózgowo-rdzeniowym. Niestety stężenie serotoniny w krwi czy innych tkankach kompletnie nie mówi nic na temat stężenia serotoniny w mózgu i stanu neuroprzekaźnictwa, nie ma żadnej zależności ani odzwierciedlenia, więc to badania ma nikłą przydatność kliniczną* w diagnostyce psychiatrycznej i nie pozwoli Ci dobrać leków pod kątem perturbacji w poziomie neuroprzekaźników. Patrz wyżej- nikła przydatność kliniczna*+ mało laboratoriów diagnostycznych wykonuje to badanie+ jest drogie+ nie jest refundowane + nie ma takich wytycznych ,aby je wykonywać w powszechnej praktyce wśród psychiatrów. W jednym podręczniku dla psychiatrów spotkałem się nawet z zaleceniem, że pacjentom psychiatrycznym należy wykonywać możliwie najmniej badań fizykochemicznych- prawdopodobnie, żeby nie spowodować eskalacji "wkrętek" i "zajawek hipochondrycznych". Patrz wyżej- bo nie ma to związku. Poziom serotoniny w innych tkankach nie mówi Ci nic na temat neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego. Po prostu masz pecha należeć do grupy opornych. Te leki niestety nie działają na wszystkich. W istocie działają tylko w przypadku kilkudziesięciu% pacjentów. To jest mocno kontrowersyjna teza. Transmisja serotoninowa nie jest optymalna ale czy przekłada się to na stężenie samej serotoniny w mózgu? Niektórzy autorzy w swoich badaniach zwracają uwagę na związek przyczynowy niskiego poziomu serotoniny z występowaniem depresji, podczas gdy inni w swoich pracach stanowczo odrzucają zależność pomiędzy deficytami serotoniny , a depresją. Na chłopski rozum zgodnie z hipotezą serotoninową u zdrowych ludzi stężenie serotoniny powinno być w normie, a u osób cierpiących na depresję zaniżone, co więcej- obniżenie stężenia serotoniny u ludzi uprzednio zdrowych z normalnym stężeniem powinno wywołać coś na kształt depresji. A nie zawsze tak jest. Istnieją przecież badania, gdzie zdrowym ludziom podawano silny inhibitor hydroksylazy tryptofanowej (np. pEPA) blokując syntezę serotoniny i obniżając poziomy 5-HT, a po depresji ani widu ani słychu. A tak z mojego doświadczenia autopsyjnego to SSRI są niestety dupiate jeżeli chodzi o depresję. Natomiast jeżeli chodzi o OCD , gdzie jest wybitnie zyebana transmisja serotoninergiczna są to środki ratujące życie, autentycznie. Gdybym nie brał SSRI to już chyba dawno bym och.ujał, ocipiał i palnął sobie w łeb. Sertralinę(Zoloft) już biorę nie przymierzając chyba z 2 lata w dawce 200mg i dopóty mi kompletnie kasuje natręctwa mogę ją brać nawet do dnia sądu ostatecznego.

A, no i byłbym zapomniał- na fenim pierdoły (typu przeczytanie posta Reibena) śmieszą 3x bardziej niż zwykle, a jak coś na trzeźwo w ogóle jest nieśmieszne no to śmieszy. Przykład- dziś w południe o 12 poleciała porcyjka fena i moc nadal mnie nie opuściła w chwili pisania tego posta, mam bekę z Reibena.

Są dwie szkoły zażywania sulbutiaminy. Jedna zaleca zażywania na stałe w maksymalnej dawce dobowej 600mg. Druga zaleca przyjmowanie tylko doraźnie w dawce 12.5mg / kg masy ciała / dobę. Osobiście stosuję się do schematu nr. 2. Ten środek zawsze mnie zadziwia, działa bardzo subtelnie ale czuć go. Przypływ energii, delikatnie zwiększona motywacja, większa pewność siebie, przy tym jakaś taka jasność w głowie. Co ciekawe sulba w znacznym stopniu zwiększa u mnie odporność na alkohol. Wypiłem sporą ilość, po której normalnie już bym odpadł z gry. Tymczasem po uprzednim załadowaniu sulbutiaminy kompletny gamechanger- tzn. alkohol się "przyjął", czuć było niektóre efekty upojenia, ale przy tym zdecydowanie większa kontrola nad ciałem i taki 'glow' bym powiedział- w pełni opanowana sytuacja. W przeciwieństwie do oryginalnej witaminy B1 sulba jest fat-soluble, więc trzeba ją koniecznie przyjmować w trakcie posiłku. Oryginalną sulbę można poznać po tym, że proszek jest biały jak śnieg, bardzo lekki i puszysty, i ma ochydny smak, którego nie da się pomylić z niczym innym.

Słowem podsumowania- po przeprowadzeniu eksperymentów in vivo na autorze posta i zrobieniu riserczu stwierdzam co następuje: - fenibut jako suplement jest b. wysoce przydatny i to jeden z wielu przezayebistych artefaktów radzieckiej myśli technicznej - we mnie wyzwala wręcz książkowe działanie, tj. eliminuje uczucie lęku w 80-90% (w tym lęk społeczny), pojawia się umiarkowana euforia, "banan na ustach", przyjemne uczucie "upierdolenia", ale! nie jest to zwykła sedacja lecz jednocześnie paradoksalnie wzrasta motywacja, chęć do działania, przyjemnie jest coś robić, jak to ktoś napisał ten środek jest mocno ambiwalentny- z jednej strony pobudza, a z drugiej uspokaja - dawkowanie jest fhuj kapryśne i sam środek jest mocno nieprzewidywalny, kogoś 2,5g może w ogóle nie ruszyć, a kogoś innego 1g pozamiata na kilkanaście godzin, chyba nie ma innego sposobu jak poeksperymentowanie, każdy musi ustalić idealną dla siebie dawkę metodą prób i błędów, może zależy to też od innych branych aktualnie leków i doświadczenia z gabaergikami - zdecydowanie brać na całkowicie pusty żołądek i dodatkowo warto uprzednio jeszcze zakwasić środowisko w żołądku- zwiększa to biodostępność fen'a i przyspiesza peak - co ważne początek działania fen'a ujawnia się z bardzo dużym opóźnieniem, w literaturze można wyczytać, że peak osiąga po około 2-3h, ale tak naprawdę potrzeba kilku godzin, żeby poczuć wreszcie to właściwie "pierdolnięcie", jeżeli ktoś ma jakieś ważne spotkanie o godz 15:00 przed którym ma mega tremę to fena lepiej wziąć już o 10:00 - fen bardzo ładnie rozpuszcza się w niewielkiej ilości letniej wody, smak nie jest tragiczny, są dużo gorsze rzeczy- sulbutiamina i racetamy potrafią wypalić ryja - half-life wynosi 5h, ale efekty utrzymują się znacznie dłużej 12-24h - na zejściu jest bardzo przyjemny afterglow, chyba że się bierze za często albo przesadzi z dawką- wtedy jest kac - bardzo ładnie komponuje się z alkoholem - do brania wyłącznie doraźnego, albo w tygodniowych cyklach z przerwami- najlepiej umiarkowana dawka 3 dni w tygodniu+4 dni przerwy, w ostateczności 5 dni w tygodniu+2 dni przerwy(ale w ciagu tych 2 dni mogą wystąpić delikatne objawy odstawienne), można też brać dużą dawkę raz w tygodniu (np. w weekend) albo jak ktoś szuka po tym "haju" to bardzo dużą raz w miesiącu - branie fena na stałe= tolerancja, kac, objawy odstawienne, w dluzszej perspektywie uzależnienie jak po innych gabaergikach - ogólnie jest to bardzo przydatny anksjolityk dla tych którzy używają go z rozwagą i mają samokontrolę, jeżeli ktoś ma ciągoty i historię nadużywania gabaergików- alko, gibla/ghb, benzo to prawdopodobnie popłynie i wpierdoli się w szambo

bo większość niedoszłych samobójców wcale nie chcę umrzeć. Dokładnie, i jest na to trafne określenie- parasamobójstwo rzekome lub demonstracyjne.

No ja to miałem taką sytuację, że zawsze chciałem dostać na gwiazdkę od św. mikołaja Gilette Fusion ProGlide Power, a ten wąsaty skur.wysyn przyniósł mi Gillete Fusion ProGlide ale Manual. I na dodatek zamiast wsadzić pod normalny świerk czy jodłę to ten czerwony żydokomuch wsadził to na bezczela pod jakiś kawał badyla. Właśnie wtedy postanowiłem, że trzeba waściu kończyć, wstydu oszczędzić. Ale jak to zrobić? No to wykoncypowałem, że można połączyć przyjemne z pożytecznym i zaliczyć zejście śmiertelne z przejedzenia. Chciałem to zrobić tradycyjnie, ale ani karpia, ani nawet pseudokarpia, znaczy się pangi made in vietnam w oczyszczalni ścieków ni-huhu. No to sięgnąłem po substytuty i się opchałem bigosem i kapustą z grochem. Nagle jak mnie rozdęło, jak nie pierdolnie... myślałem, że koniec już bliski. Ale niestety dopadły mnie tylko gazy wieczyste i sraczka siarczysta, gorsza niż po sertralinie. Jebnelo gorzej niż propan-butan techniczny od pana Zenka z dziupli bez homologacji. Przyjechała erka. Liczyłem jeszcze na łódzkie pogotowie, że moje męki pawulonem skrócą, ale im się kuźwać skończył. Łowców organów też nigdzie nie było, pewnie oglądali Kevina w Nowym Jorku. Diagnoza jak wyrok: chujowizna ostra żołądka z przeżarcia (F112.38). No to jeszcze liczyłem na dr Pierdzimąkę i jego dyplom zrobiony w komórce pod schodami w Kijowie. Już miałem nadzieję, bo im zarząd obciął fundusze i zamiast narkozy to walili podtlenek azotu, a kątem oka dostrzegłem, że zastrzyk to facet robi jakąś brudną igłą, którą Reiben przed chwilą ćpał witaminę C, więc mysle sobie, z jego historią chorób wenerycznych jeszcze nie wszystko stracone. A tu porażka na całej linii. Żadne bakcyle się mnie nie imały, wszystkie się odbijały jak fallusy od pasa cnoty Arashy. Nie udało się. 50zł na tacę poszło się yebać. Chrzanię taką posługę duchową. Chwili spokoju człek mieć nie może.

ja i Google Bot dwóch userów, którzy przerażają Cię na śmierć i przez których boisz się nocą wyjść do sracza bo za rogiem może czaić się ... oraz ... ?

Proszę o powrót do meritum i sprowadzenie dyskusji na merytoryczne tory, tj. wymiany "wrażeń" na temat escitalopramu. Wszelkie inne sprawy można załatwiać gdzie indziej. Ten wątek nie służy ku temu.

Jak to się mówi- nie ma róży bez kolców. W każdym razie podchodzę do tego leku z dużym sentymentem spośród wszystkich stabilizatorów. Libido konkretnie zyebała mi wenlafaksyna i eseseraje*, ale to żadne odkrycie. Jedynym wyjątkiem jest sertralina, biorę 200mg i można wręcz powiedzieć, że chwilami oscyluje na granicy hiperseksualności (bez związku z "górką"). Co człowiek to reakcja to jak najbardziej odpowiedni komentarz.

Badanie otwarte na 141 epileptykach obu płci- lamotrygina generalnie nie zaburzała f. seksualnych, a wręcz spowodowała ich polepszenie na pewnych płaszczyznach- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16434217 Opracowanie na temat zastosowania lamotryginy w ChAD- brak wpływu na sferę seksualną. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2655087/ "Placebo-controlled trials of lamotrigine in bipolar disorder, including the 18-month studies, suggest it to be well-tolerated with a comparable adverse event profile to placebo, without appearing to have significant impact on laboratory parameters, body weight and sexual functioning or to have mood destabilizing effects (Bowden et al 2004)." Tutaj nawet 2 chłopa, którzy podczas leczenia padaczki lamo rozwinęli hiperseksualność- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16473556 Też można rzucić okiem- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15230699 A tak z autopsji -to zażywając 200mg lamotryginy/dobę w charakterze stabilizatora nie odnotowałem utraty, czy nawet obniżenia libido.

Te, jak to raczyłeś nazwać, "wypociny" wymagały poświęcenia znacznych nakładów energii i wolnego czasu, aby znaleźć potrzebne informacje, wyselekcjonować, zredagować itp., więc wskazana byłaby odrobina poszanowania czyichś starań. Pragnę też zauważyć, że jesteśmy na forum dyskusyjnym- halo! Ten tekst powstał po to, aby ułatwić niektórym użytkownikom zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw farmakoterapii zaburzeń psychicznych, a nie pretenduje do miana podręcznika akademickiego czy publikacji na łamach czasopism naukowych, ani jego celem nie jest wpisanie się do kanonu współczesnej wiedzy medycznej. Żyjemy w wolnym kraju, każdy może pisać co chce. A biblio? Biological Psychology Kalat'a, Stahl's essential psychopharmacology, Pharmacology and toxicology Muschler'a, pubmed, artykuły i rozne publikacje w necie. Czekam na nieścisłości, bo jeżeli są , to przydałoby się je doprecyzować, poprawić.

Wskaż(zacytuj) w których konkretnie miejscach, a przyjrzę się temu.

Prawdopodobnie wyjdą jeszcze cztery części tego mini-poradnika w roznych odstępach czasu.

Ponieważ na forum często pojawiają się pytania o różne układy neuroprzekaźnikowe, mechanizmy działania leków itp. postanowiłem zebrać podstawowe informacje do kupy, usystematyzować i zamieścić tutaj. To maksymalnie skompresowany zbiór przydatnych pojęć w pigułce. Jeżeli wychwycicie jakiś błąd to dajcie znać bo mogłem się gdzieś yebnąć z nadmiaru informacji (literówki i ewentualne bł. merytoryczne -> pw -> zweryfikuję i ewentualnie poprawię jak zajdzie konieczność). Temat raczej skierowany do nowicjuszy, ale starzy wyjadacze też mogą coś z niego wyniosą. Być może jest to cz.1, która zapoczątkuje cały cykl. Receptor - w ogólnym znaczeniu jest to struktura mająca zdolność do: 1) specyficznego rozpoznania stymulacji o naturze fizykochemicznej; 2) wywołania bezpośrednio, bądź za pośrednictwem innych struktur, reakcji na stymulację. W biochemii i farmakologii przez pojęcie receptora rozumiemy cząsteczkę białka (tzw. białko receptorowe) , która zazwyczaj znajduje się osadzona w powierzchni błony plazmatycznej komórki, i która odbiera sygnały chemiczne płynące z zewnątrz komórki. Kiedy taki sygnał chemiczny (za pośrednictwem liganda) wiąże się z receptorem, powoduje to pewne formy odpowiedzi komórkowej / tkankowej, np. zmianę aktywności elektrycznej komórki. W tym sensie, receptor jest cząsteczką białka, która rozpoznaje i reaguje na endogenne sygnały chemiczne, np. receptor cholinergiczny rozpoznaje i reaguje na swój endogenny ligand - acetylocholinę. Jednakże, czasami w farmakologii, receptorem nazywa się również inne białka, które są biologicznym celem leków, takie jak enzymy, transportery czy kanały jonowe. Ze względu na umiejscowienie wśród receptorów (białek receptorowych) można wyróżnić: 1) receptory powierzchniowe komórki = receptory membranowe = receptory błonowe, 2) receptory cytoplazmatyczne, 3) receptory jądrowe; Nietypową grupę stanowią tzw. receptory sieroce wobec których na podstawie podobieństwa sekwencji do wcześniej odkrytych receptorów istnieje uzasadnione podejrzenie, że są receptorami ale do tej pory nie udało się zidentyfikować ich endogennego liganda. Jeżeli taki ligand zostanie po pewnym czasie odkryty mówimy wówczas o adoptowanych receptorach sierocych. Receptory membranowe ze względu na budowę i funkcyjność można podzielić na: 1) receptory bezpośrednio związane z kanałami jonowymi ligando-zależnymi (receptory jonotropowe), np. - receptor GABA-A, - receptor glicynowy, - receptor serotoninowy 5-HT3, - cholinergiczne receptory nikotynowe, - receptory dla glutaminianu- NMDA, AMPA i kainowe; 2) receptory metabotropowe, wśród których największą grupę stanowią receptory sprzężone z białkami G, np. - receptory adrenergiczne alfa1(a,b,d), receptory adrenergiczne alfa2(a,b,c), - receptory adrenergiczne beta(1-3), - wszystkie receptory serotoninowe (z wyjątkiem 5-HT3!) - 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1d, 5-HT1e, 5-HT1f, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c, 5-HT4, 5-HT5a, 5-HT6, 5-HT7, - cholinergiczne receptory muskarynowe M1-M5, - receptory dopaminowe D1-D5, - receptory GABA-B, - receptory histaminowe H1-H4, - receptory melatoninowe 1(a,b,c), - receptor GHB, - receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, - receptory opioidowe mu, kappa i delta, - receptory dla glutaminianu mGluR 1-8, - receptory adenozynowe A1, A2a, A2b, A3, i wiele innych; 3) receptory enzymatyczne; - receptory związane z kinazą tyrozynową, - receptory wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej, - receptory wykazujące aktywność cyklazy guanylowej, - receptory związane z kinazą serynowo-treoninową, - receptory śmierci, które wywołują programowaną śmierć komórki (apoptoza); Z pojęciem receptora (białka receptorowego) ściśle związany jest ligand. Ligand - jest to cząsteczka chemiczna, substancja przyłączająca się w miejscu wiązania do receptora (a w szerszym rozumieniu do komponenty białkowej- bo może to być też enzym, transporter) tworząc w ten sposób kompleks ligand-receptor i wywołując odpowiednią reakcję komórki. Ligandy mogą być: - endogenne - tj. występować naturalnie w ustroju człowieka, - egzogenne - zewnątrzpochodne, pochodzić spoza organizmu; Przykład - endogennym ligandem dla receptora GABA-B jest kwas gamma-aminomasłowy (GABA), natomiast egzogennym ligandem dla tego samego receptora jest np. baklofen czy phenibut. Ligandami mogą być hormony, cytokiny, czynniki wzrostu, neuroprzekaźniki, neuropeptydy, neurohormony, leki, toksyny itp. Jeden ligand może pobudzać wiele różnych receptorów, a jeden receptor może być pobudzany przez wiele różnych ligandów. Pojęciami ściśle związanymi z ligandem są powinowactwo oraz aktywność wewnętrzna. Powinowactwo - jest to skłonność,tendencja liganda do wiązania się z receptorem. Jeżeli substancja ma wysokie powinowactwo do receptora to jest bardziej skłonna do połączenia się z nim, jeżeli zaś posiada niskie powinowactwo to jest mniej skłonna do wiązania się z receptorem. Powinowactwo liganda do receptora wyraża się zazwyczaj przy pomocy stałej dysocjacji (Ki) reprezentującej stężenie molowe, a wartość wyrażona jest w nanomolach/litr (nM/l) lub mikromolach/litr (uM/l): - wysokie powinowactwo (niski poziom Ki) oznacza, że potrzebne jest niższe stężenie liganda, aby w maksymalnym stopniu zająć miejsce wiązania i wywołać odpowiedź fizjologiczną, - niskie powinowactwo (wysoki poziom Ki) oznacza, że potrzebne jest wyższe stężenie liganda, aby w maksymalnym stopniu zająć miejsce wiązania i wywołać odpowiedź fizjologiczną, Przykład: Związek "X" posiada powinowactwo do receptora "Z" -> Ki(nM)= 0,2, natomiast związek "Y" posiada powinowactwo do tego samego receptora -> Ki(nM)= 387. Zdecydowanie wyższe powinowactwo do receptora "Z" wykazuje związek "X". W jaki sposób określa się powinowactwo? Aby zmierzyć powinowactwo, aktywność testowanego liganda (czyli naszego leku, badanej substancji itp.) jest przeciwstawiana innemu znakowanemu radioaktywnie ligandowi (może nim być inny lek albo endogenny ligand). Radioligand wiąże się silnie z receptorem, a ligand testowy konkuruje z nim o miejsce wiązania na receptorze (zwiększając dysocjację radioliganda). Znakowanie radioaktywne pomaga wskazać i określić jakie stężenie testowanego liganda odpowiada zajęciu przezeń receptora. Ki w istocie oznacza stężenie (wyrażone w nM/l lub uM/l), w którym ligand testowy wiąże się z określonym receptorem i wypiera całkowicie z połączenia radioligand o stężeniu 1nmol/ lub 1uM/l. Ważne jest, aby zawsze poszukiwać danych, które są najbardziej reprezentatywne dla ludzkiego mózgu - tj. badanym gatunkiem był człowiek i wykonywano je na sklonowanych receptorach. Ponadto, tam gdzie jest to możliwe, istotne jest aby radioligand był radioaktywną formą naturalnie występującego liganda. Zastosowanie innego radioliganda, testowanie na innym gatunku (np. szczur), w innych rejonach mózgu, in vitro/ in vivo może dać zupełnie inne wartości Ki - co często znajduje odzwierciedlenie w różnych badaniach. Samo powinowactwo nie mówi nam jednak nic o charakterze i sile oddziaływania liganda, np. ligand "X" może posiadać wyższe powinowactwo niż ligand "Y", ale być antagonistą receptora, podczas gdy ligand o mniejszym powinowactwie być agonistą tego samego receptora. Dlatego drugim istotnym pojęciem związanym z ligandami jest aktywność wewnętrzna. Co więcej- lek X może mieć wysokie powinowactwo (niskie Ki), ale oddziaływać słabiej na ten sam receptor niż lek Y o niskim powinowactwie (wysokie Ki), gdyż w przeciwieństwie do niego np. posiada słabą aktywność wewnętrzną (IA), niską biodostępność przy danej drodze podania leku (ROA), słabo penetruje przez barierę krew-mózg (BBB), ulega rozległemu efektowi pierwszego przejścia itp. Aktywność wewnętrzna (IA) - jest to zdolność liganda do pobudzania receptora. Istnieje kilka możliwości: - jeżeli substancja posiada aktywność wewnętrzną wyższą niż 100% to jej efektywność jest wyższa niż endogennego agonisty i nazywamy ją Superagonistą, - jeżeli substancja posiada aktywność wewnętrzną równą 100% czyli efektywność równą endogennemu agoniście nazywamy ją (pełnym) agonistą, - jeżeli substancja posiada aktywność wewnętrzną mniejszą niż 100%, ale większą niż 0% (mniejszą niż endogenny agonista) nazywamy ją częściowym agonistą, - jeżeli substancja wykazuje aktywność wewnętrzną równą 0% (tj. posiada powinowactwo, ale nie posiada aktywności wewnętrznej) to jest antagonistą, - jeżeli substancja posiada aktywność wewnętrzną mniejszą niż 0% (ujemną) jest odwrotnym agonistą. Parametry, które uwzględniają zależność pomiędzy powinowactwem, a aktywnością wewnętrzną i pozwalają określić siłę oddziaływania liganda to: - EC50 (half maximal effective concentration) wykorzystywany do określenia efektywności agonistów. Im niższa wartość tym silniejszy agonista. - IC50 (half maximal inhibitory concentration) wykorzystywany do określenia efektywności antagonistów. Im niższa wartość tym silniejszy antagonista. Uwzględniając powinowactwo oraz aktywność wewnętrzną wśród ligandów można wyróżnić: 1) Superagonistę - agonista, który jest w stanie wygenerować maksymalną odpowiedź na receptorze (>100%), wyższą niż endogenny agonista. 2) (Pełnego) agonistę - agonista, który posiada powinowactwo oraz aktywność wewnętrzną (100%) i aktywuje,pobudza receptor wywołując odpowiedź biologiczną. 3) Częściowego agonistę - agonista, który posiada powinowactwo ale tylko częściową aktywność wewnętrzną (1-99%) w porównaniu z pełnym agonistą. Częściowi agoniści mogą w zależności od okoliczności wykazywać cechy charakterystyczne zarówno dla agonistów jak i antagonistów. Jeżeli obok siebie występuje pełny agonista (np. endogenny ligand) w wysokim stężeniu oraz częściowy agonista, to częściowy agonista zaczyna zachowywać się jak antagonista kompetencyjny (blokuje receptor). Jeżeli natomiast pełny agonista występuje w niskim stężeniu obok częściowego agonisty, to częściowy agonista stymuluje receptor. 4) Antagonistę - związek, który posiada powinowactwo ale nie posiada aktywności wewnętrznej (0%)- blokuje receptor. Antagoniści mogą wiązać się z ortosteryczną stroną receptora lub allosteryczną stroną receptora, bądź z inną niezaangażowaną w normalnych warunkach w regulację aktywności receptora. Istnieje kilka rodzajów antagonizmu receptorowego: - kompetencyjny (konkurencyjny) - antagonista łączy się z receptorem w tym samym miejscu wiązania (aktywna strona) co endogenny ligand lub agonista ale ze względu na brak aktywności wewnętrznej nie aktywuje, nie pobudza go. Antagonista konkuruje z agonistą o miejsce na receptorze i przyłączony uniemożliwia agoniście przyłączenie się do receptora. Jeżeli agonista będzie posiadał wystarczająco wysokie stężenie może wyprzeć antagonistę z miejsca wiązania. - niekompetencyjny (niekonkurencyjny) - antagonista łączy się z aktywną lub allosteryczną stroną receptora. Ich działanie nie może zostać zanegowane bez względu na to w jak wysokim stężeniu występuje agonista. - antykompetencyjny - antagonista sam wymaga, aby agonista wcześniej połączył się z aktywną stroną receptora, a potem sam łączy się z allosteryczną stroną receptora blokując go. W tym rodzaju antagonizmu w tej samej ilości antagonista blokuje lepiej wyższe stężenia agonisty, niż niższe stężenia agonisty. 5) Odwrotnego agonistę - związek, który posiada powinowactwo i ujemną aktywność wewnętrzną. Odwrotny agonista nie pobudza receptora, ani nie blokuje go sensu stricto, zmniejsza natomiast konstytucjonalną aktywność receptora przez co może wywoływać efekty farmakologiczne charakterystyczne dla antagonistów. 6) Co-agonistę - związek, który musi współuczestniczyć przy pobudzeniu receptora przez inny ligand- przykładem może być glicyna/d-seryna, która musi być obecna razem z glutaminianem podczas aktywacji receptora NMDA. 7) Allosteryczne modulatory - związki, które nie łączą się z ortosteryczną stroną receptora(dla agonistów), ale zamiast tego wiążą się ze specyficznym miejscem allosterycznym na receptorze modyfikując efekty działania agonisty (endogennego liganda). Wyróżnić można: - pozytywne allosteryczne modulatory (PAMs)- zwiększają powinowactwo i/lub aktywność wewnętrzną endogennego liganda w stosunku do receptora - przykładem mogą być benzodiazepiny będące PAMs w stosunku do receptorów GABA-A; - negatywne allosteryczne modulatory (NAMs)- zmniejszają powinowactwo i/lub aktywność wewnętrzną endogennego liganda w stosunku do receptora; - allosterycznych agonistów - wykazują efekty podobne dla agonistów, ale łączą się ze stroną allosteryczną, a nie ortosteryczną receptora; - ago-allosteryczne modulatory - wykazują efekty charakterystyczne zarówno dla allosterycznych agonistów jak i allosterycznych modulatorów; Neuroprzekaźnik (inaczej neurotransmiter, neuromediator) - endogenny związek chemiczny biorący udział w przekazywaniu sygnałów, impulsów nerwowych z komórek nerwowych (neuronów) do innych komórek (zarówno nerwowych jak i nienerwowych, np. mięśniowych czy gruczołowych) poprzez synapsy chemiczne. Neuroprzekaźnik jest zazwyczaj zmagazynowany i uwalniany do szczeliny synaptycznej przez tzw. pęcherzyki synaptyczne zlokalizowane w otoczeniu błony neuronu presynaptycznego. Nieznana jest dokładna liczba neuroprzekaźników, ale do tej pory zidentyfikowano ich więcej niż 100. Do najważniejszych neuroprzekaźników i układów neuroprzekaźnikowych należą: 1) Układ glutaminergiczny (główny układ pobudzający!) - agmatyna, kwas asparaginowy/asparaginian, cykloseryna, kwas glutaminowy/glutaminian (główny neuroprzekaźnik pobudzający!), glicyna, kwas kynureninowy, kwas N-acetyloasparaginowy, kwas N-acetyloasparaginowoglutaminowy, prolina, seryna; 2) Układ GABAergiczny (główny układ hamujący!) - kwas gamma-aminomasłowy/GABA (główny neuroprzekaźnik hamujący!), kwas gamma-amino-beta-hydroksymasłowy (GABOB), kwas 4-hydroksybutanowy albo kwas gamma-hydroksymasłowy (GHB); 3) Układ glicynowy - alfa-alanina, beta-alanina, glicyna, hipotauryna, prolina, sarkozyna, seryna, tauryna; 4) Układ GHB - kwas gamma-hydroksymasłowy (GHB), kwas trans-4-hydroksykrotonowy; 5) Układy monoaminergiczne klasyczne: a) aminy katecholowe, - dopamina (DA) = układ dopaminergiczny, - noradrenalina (NE, NAd) i adrenalina (Ad, Epi) = układ [nor]adrenergiczny; b) aminy indolowe (klasyczne tryptaminy), - serotonina/5-hydroksytryptamina (5-HT) = układ serotoninergiczny/układ 5-HT, - melatonina (Mel), normelatonina/N-acetyloserotonina (NAS), 6-hydroksymelatonina = układ melatoninergiczny; c) histamina (H) = układ histaminergiczny; 6) Układy amin śladowych: a) pochodne fenyloetyloaminy, - fenyloetyloamina (PEA), - N-metylofenyloetyloamina (endogenny izomer amfetaminy), - beta-hydroksyfenyloetyloamina (PEOH), - meta-tyramina, - para-tyramina, - N-metylotyramina, - meta-oktopamina, - para-oktopamina, - synefryna, - 3-metoksytyramina; b) aminy tyroidowe, - T0AM, - T1AM, - T2AM, - T3AM; c) tryptamina; 7) Neuropeptydy/polipeptydy, np. hormony peptydowe, [dynorfiny, endomorfiny, endorfiny, enkefaliny] (układ endoopioidowy), kininy (np. substancja P) i inne; 8.) Układ endokannabinoidowy - anandamid (AEA), 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) i inne; 9) Neurosterydy, np. dehydroepiandrosteron (DHEA), progesteron, estradiol i inne; 10) Nukleozydy, np. adenozyna, AMP, ADP, ATP = układ adenozynowy; 11) Układ cholinergiczny - acetylocholina (ACh); Synapsa - miejsce przekazywania impulsu nerwowego z jednego neuronu na drugi lub na narząd wykonawczy (gruczoł, mięsień). Po dotarciu fali depolaryzacji do kolbki presynaptycznej dochodzi do wydzielenia neuromediatora z pęcherzyków synaptycznych do szczeliny synaptycznej. Mediator łączy się z receptorami błony postsynaptycznej, co powoduje powstanie potencjału czynnościowego - depolaryzację błony. W ten sposób działa synapsa chemiczna, która przewodzi impulsy jednokierunkowo. Natomiast w synapsach elektrycznych błony presynaptyczna i postsynaptyczna są ułożone bardzo blisko siebie i impuls elektryczny przeskakuje z jednej błony na drugą, wywołując depolaryzację. Impuls może być przewodzony w obydwie strony (w przeciwieństwie do synapsy chemicznej). Ze względu na rodzaj komórek, między którymi przekazywany jest sygnał, wyróżnia się synapsy: - nerwowo-nerwowe – połączenie między dwiema komórkami nerwowymi - nerwowo-mięśniowe – połączenie między komórką nerwową i mięśniową - nerwowo-gruczołowe – połączenie między komórką nerwową i gruczołową Receptor jonotropowy, a metabotropowy Receptor jonotropowy działa w ten sposób, że po związaniu się z nim cząsteczki liganda (neuroprzekaźnika) bezpośrednio wpływa na aktywność kanałów jonowych natychmiast je otwierając lub zamykając, i tym samym inicjując natychmiastowy potencjał postsynaptyczny. Receptor metabotropowy działa w odmienny sposób. Jest on związany z białkiem sygnałowym które wygląda jak siedmiokrotnie zwinięty sznurek przechodzący przez błonę komórki. Receptor metabotropowy znajduje się na zewnętrznej części tak "zawiniętego" białka sygnałowego. Białko G znajduje się na wewnętrznej części białka sygnałowego. Gdy cząsteczka neuroprzekaźnika (pierwotnego) wiąże się z receptorem metabotropowym, część związanego z nim białka G odrywa się od wewnętrznej części białka sygnałowego. Oderwana jego część może przemieszczać się wewnątrz neuronu wzdłuż jego błony i związać się z najbliższym kanałem jonowym inicjując w ten sposób potencjał postsynaptyczny lub może zainicjować syntezę substancji chemicznej zwanej przekaźnikiem wtórnym (secondary messenger). Wytworzony przekaźnik wtórny przemieszczający się po cytoplazmie wpływać może na czynność neuronu na różne sposoby. Ze względu na takie wielorakie funkcje istnieje wiele różnych białek G, np. stymulujące cyklazę (Gs), hamujące cyklazę (Gi) lub aktywujące fosfolipazę (Gq). We wszystkich przypadkach za interakcję receptora z białkiem G jest odpowiedzialna trzecia pętla wewnątrzkomórkowa. Decyduje ona też o tym, z jakim typem białka G zachodzi interakcja. Wtórne przekaźniki Do enzymów podlegających regulacji przez białka G należą: - cyklaza adenylanowa, której stymulacja powoduje tworzenie cyklicznego nukleotydu 3',5'-adenozyno-monofosforanu (cAMP), - fosfolipaza C, która poprzez rozszczepienie fosfatydyloinozytolo-(4,5)-bisfosforanu wytwarza dwa przekaźniki drugiego rzędu inozytolo-1,4,5-trifosforan (IP3) i l,2-diacyloglicerol (DAG), - fosfodiesteraza VI, która rozszczepia cGMP, zaangażowana w proces widzenia, - kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (kinaza PI3), która reguluje liczne funkcje błonowe za pośrednictwem kinazy białkowej B (PKB) oraz - kanały potasowe i neuronalne kanały wapniowe. Wtórne przekaźniki, powstające w wyniku reakcji enzymatycznych, np. cAMP, IP3 i DAG, wywołują kolejne reakcje, m.in. aktywację kinaz białkowych, a tym samym fosforylację białek i uwolnienie jonów wapnia. Uruchomienie wtórnego przekaźnika umożliwia efektywne wzmocnienie sygnału. Poza tym różne komórki docelowe, ze względu na wiązanie z receptorami i enzymami zależnymi od wtórnych przekaźników, różnie reagują na hormon albo przekaźnik. Dwa najpopularniejsze i najdłużej znane wtórne przekaźniki to cAMP oraz inozytolotrifosforan (IP3). cAMP jest aktywatorem kinazy białkowej A (PKA), która wykazuje liczne działania w procesie przemiany materii i ekspresji genów. IP3 działa poprzez aktywację kanałów receptorowych IP3 w retikulum endoplazmatycznym, uwalniając jony wapnia z wewnątrzkomórkowych magazynów wapniowych, diacyloglicerol jest aktywatorem zależnej od Ca2+ kinazy białkowej C (PKC). Kolejnymi przedstawicielami grupy wtórnych przekaźników są cGMP oraz dwa gazy – NO i CO. Receptor postsynaptyczny - receptor, który "odbiera" swoisty dla siebie neuroprzekaźnik ze szczeliny synaptycznej i prowadzi do przesyłu impulsu nerwowego. Autoreceptor - receptor zlokalizowany na błonie komórkowej neuronu presynaptycznego, który reguluje syntezę i uwalnianie endogennego dla siebie liganda uwalnianego przez neuron na którym się znajduje. Pełni istotną rolę w tzw. sprzężeniu zwrotnym ujemnym podczas transdukcji sygnału w komórce. Przykład - presynaptyczny autoreceptor serotoninergiczny 5-HT1a zostaje pobudzony przez swojego naturalnego agonistę (serotoninę) co hamuje dalsze uwalnianie serotoniny do szczeliny synaptycznej, analogicznie - gdy autoreceptor zostanie zablokowany przez jakiegoś liganda (np. lek) powoduje zwiększone uwalnianie serotoniny do szczeliny synaptycznej. Heteroreceptor - to receptor, który reguluje syntezę i uwalnianie innego niż endogenny dla siebie ligand. Przykład - noradrenalina poprzez swoje heteroreceptory adrenergiczne alfa2a,b,c może kontrolować uwalnianie acetylocholiny. Eliminacja neuroprzekaźnika ze szczeliny synaptycznej Neuroprzekaźnik może zostać usunięty na kilka sposób: 1) Dyfuzja - neuroprzekaźnik odłącza się od receptorów, dryfując z szczeliny synaptycznej, tam zostaje absorbowany przez komórki glejowe. 2) Degradacja enzymatyczna - specjalne substancje (enzymy) rozbijają go. np. Monoaminooksydaza (MAO) - enzym, który odpowiada za degradację (rozkład) monoamin biogennych. Wyróżnić można dwie izoformy: 1) MAO-A - odpowiada za deaminację serotoniny, adrenaliny, noradrenaliny, melatoniny, w mniejszym stopniu dopaminy; 2) MAO-B - odpowiada głównie za deaminację dopaminy, fenyloetyloaminy (PEA), benzylaminy oraz amin śladowych; Obie izoformy rozkładają tryptaminę i tyraminę. 3) Wychwyt zwrotny - ponowne wchłanianie neuroprzekaźnika do neuronu. Przenośniki, lub białka transportowe, przenoszą neuroprzekaźniki ze szczeliny synaptycznej z powrotem do zakończeń aksonów (presynaptycznego neuronu), w których są one przechowywane. Np. serotonina jest transportowana przez SERT (transporter serotoniny) ze szczeliny synaptycznej do błony neuronu presynaptycznego. Mechanizmy adaptacyjne, downregulacja i upregulacja Downregulacja - zmniejszenie ekspresji mRNA niosącego informację genetyczną o danym receptorze -> spadek gęstości upakowania, a więc również zmniejszenie puli kopii receptora -> -> trudniej pobudzić receptor -> zahamowane przewodnictwo. Upregulacja - zwiększenie ekspresji mRNA niosącego informację genetyczną o danym receptorze -> wzrost gęstości upakowania, a więc również zwiększenie puli kopii receptora -> łatwiej pobudzić receptor -> nasilone przewodnictwo. Agoniści zwykle powodują downregulację, natomiast antagoniści i odwrotni agoniści upregulację. To założenie jest uproszczone, bo np. zarówno agoniści, jak i antagoniści powodują spadek wrażliwości receptorów serotoninergicznych z rodziny 5-HT2. Charakterystyka wybranych układów neuroprzekaźnikowych Układ serotoninergiczny (5-HT) Neuroprzekaźnik: serotonina / 5-hydroksytryptamina Transporter: SERT, VMATs Prekursory: L-tryptofan, 5-HTP Serotonina powstaje z egzogennego aminokwasu biogennego - L-tryptofanu. Przy udziale enzymu hydroksylazy tryptofanowej dostarczony tryptofan zostaje przekształcony do 5-hydroksytryptofanu (5-HTP), a ten za pośrednictwem dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów (w procesie bierze udział witamina B6) zostaje przekształcony w 5-hydroksytryptaminę (serotoninę). Reakcja zachodzi w tkance nerwowej oraz wątrobie. 5-HTP jest zdolne przekroczyć barierę krew-mózg, podczas gdy 5-HT (serotonina) nie. Serotonina jest metabolizowana przez monoaminooksydazę typu A (MAO-A) oraz dehydrogenazę aldehydową do kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA). Przebieg syntezy Ogólne funkcje układu 5-HT: - regulacja apetytu, odruchu wymiotnego oraz kontrola pasażu pokarmu w przewodzie pokarmowym, - wpływ na pobudzenie (czujność i uwagę), - regulacja temperatury ciała, - regulacja procesów emocjonalnych i nastroju, również prawdopodobnie agresji i impulsywności, - regulacja popędu seksualnego, - wpływ na postrzeganie zmysłowe, - regulacja snu, - pewien wpływ na układ sercowo-naczyniowy, metabolizm kości, wzrost, reprodukcję, rozwój organów, - wpływ na uczenie się i pamięć, procesy starzenia się; Lokalizacja: głównie układ pokarmowy (komórki enterochromatofilne zawierają 90% dostępnej w ciele serotoniny), płytki krwi (trombocyty) i ośrodkowy układ nerwowy (OUN)- (jądra szwu). Substancje celujące w układ 5-HT: leki przeciwdepresyjne, leki przeciwlękowe (anksjolityki), leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwwymiotne i stosowane w leczeniu IBS, leki przeciwmigrenowe, narkotyki należące do klasycznych psychodelików (np. LSD) i empatogenów (MDMA). Szlaki serotoninergiczne w oun: 1) Jądra ogoniaste -> kora mózgowa Jądra ogoniaste -> wzgórze Jądra ogoniaste -> skorupa i jądro półleżące Jądra ogoniaste -> istotna czarna śródmózgowia i pole brzuszne nakrywki 2) Jądra szwu -> ciało migdałowate Jądra szwu -> zakręt obręczy Jądra szwu -> hipokamp Jądra szwu -> podwzgórze Jądra szwu -> kora nowa (neocortex) Jądra szwu -> przegroda Jądra szwu -> wzgórze Jądra szwu -> pole brzuszne nakrywki Receptory serotoninergiczne: 5-HT1a - najbardziej rozpowszechniony receptor 5-HT. Występuje w naczyniach krwionośnych oraz OUN. W ośrodkowym układzie nerwowym receptory 5-HT1a występują w dużym zagęszczeniu w korze mózgowej, hipokampie, przegrodzie, ciele migdałowatym i jądrach szwu, a w mniejszym również w zwojach podstawy mózgu i we wzgórzu. Receptory 5-HT1a zlokalizowane w jądrach szwu są głównie somatodendrycznymi autoreceptorami podczas, gdy w innych rejonach mózgu są receptorami postsynaptycznymi. Presynaptyczne autoreceptory 5-HT1a regulują syntezę i uwalniania serotoniny (patrz: autoreceptor). Występuje także presynaptyczne heteroreceptory 5-HT1a zlokalizowane w nie-serotoninergicznych synapsach, w których brak jest postsynaptycznych receptorów 5-HT1a, i wówczas receptory te nie wpływają na serotoninę tylko regulują uwalnianie innych neuroprzekaźników - np. glutaminianu czy dopaminy (patrz: heteroreceptor). Aktywacja postsynaptycznych receptorów 5-HT1a wpływa na zmniejszenie skłonności do uzależnień, obniżenie agresji i impulsywności, redukcję lęku, zmniejszenie apetytu, wydłużenie fazy snu REM, wzrost napędu seksualnego i podniecenia, problemy z erekcją, zwiększoną prospołeczność, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i częstotliwości pracy serca, obniżenie temperatury ciała, zwiększa uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej (PFC), prążkowiu oraz hipokampie, wywiera negatywny wpływ na pewne aspekty uczenia się i pamięci (poprzez zahamowanie uwalniania glutaminianu i acetylocholiny w różnych rejonach mózgu), wykazuje działanie przeciwwymiotne i przeciwbólowe, redukuje uwalnianie substancji P. Aktywacja tego receptora indukuje wydzielanie wielu hormonów m.in. kortyzolu, kortykosteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), prolaktyny, oksytocyny, hormonu wzrostu i Beta-endorfin. Pobudzenie receptora 5-HT1a wpływa na obniżenie poziomu komórkowego cAMP. Stanowi cel dla leków przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych i anelgetycznych. 5-HT1b - receptor występujący w naczyniach krwionośnych i OUN. W ośrodkowym układzie nerwowym w największym zagęszczeniu występuje w korze czołowej, jądrach podstawy, prążkowiu i hipokampie. Funkcja jaką pełni ten receptor jest uzależniona od jego lokalizacji. W korze czołowej pełni rolę receptora postsynaptycznego hamującego uwalniania dopaminy. W jądrach podstawy i prążkowiu pełni rolę autoreceptora regulując uwalnianie serotoniny i redukuje transmisję glutaminergiczną. W hipokampie receptor 5-HT1b pełni rolę heteroreceptora. Podobnie jak receptor 5-HT1a ma pewien wpływ na nastrój, lęk, pamięć czy zachowania agresywne. Poza mózgiem wpływa na wazokonstrykcję oraz masę kości (poprzez redukcję ilości osteoblastów). Cel dla leków przeciwko migrenom. 5-HT1d - receptor znajduje się w naczyniach krwionośnych oraz OUN. Wpływa na lęk, wazokonstrykcję, zdolności lokomocyjne oraz pełni funkcję autoreceptora. Cel dla leków przeciwko migrenom. 5-HT1e - występuje w naczyniach krwionośnych oraz OUN. Jego funkcja nie jest dobrze poznana. 5-HT1f - receptor ten występuje w OUN. Wykazano jego pewien związek z migrenami. 5-HT2a - receptor ten występuje w naczyniach krwionośnych, OUN, układzie pokarmowym, płytkach krwi, fibroblastach, w obwodowym układzie nerwowym i mięśniach gładkich. Wpływa na behawioryzm, odczuwanie lęku, apetyt, funkcje poznawcze, pamięć, uczenie się, nastrój, postrzeganie, sen, termoregulację, zachowania seksualne, skurcz mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym i oskrzelach, wazokonstrykcję i wazodylatację, agregację płytek krwi (krzepliwość), wykazuje działanie przeciwzapalne. Jego aktywacja jest podstawą działania wielu klasycznych psychodelików (m.in. LSD). Aktywacja receptora 5-HT2a w podwzgórzu powoduje wzrost poziomu oksytocyny, prolaktyny, ACTH, kortykosteronu i reniny. Zwiększa również uwalnianie glutaminianu w korze przedczołowej (PFC). Zarówno jego pobudzenie jak i blokada wywołuje działanie przeciwdepresyjne, jego antagoniści wykazują dodatkowo działanie przeciwlękowe i redukują pozytywne oraz negatywne objawy schizofrenii. Patologie w obrębie tego receptora mogą być uwikłane w etiopatogenezę depresji, ChAD, schizofrenii, OCD czy zespołu Tourette’a. Cel atypowych neuroleptyków (antagoniści), psychodelików (częściowi agoniści), leków przeciwdepresyjnych z grupy NaSSa o działaniu przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym (antagoniści), leków stosowanych w przypadku zespołu serotoninowego (antagoniści), niektórych leków o działaniu nasennym (antagoniści). Inicjacja działania psychodelicznego wymaga zwiększenia poziomu komórkowego IP3 i diacyloglicerydów (DAG) do czego zdolni są tylko niektórzy agoniści. 5-HT2b - występuje w naczyniach krwionośnych, OUN, układzie pokarmowym, płytkach krwi, obwodowym układzie nerwowym i mięśniach gładkich. Jest związany z odczuwaniem lęku, apetytem, regulacją snu, empatią, wpływa na naczynia krwionośne (agoniści zwiększają ryzyko nadciśnienia płucnego) i wazokonstrykcję, a także na motorykę przewodu pokarmowego. Reguluje także uwalnianie serotoniny poprzez wpływ na transporter serotoniny (SERT). Cel leków przeciwko migrenom (antagoniści). 5-HT2c - zlokalizowany w naczyniach krwionośnych, OUN, układzie pokarmowym, płytkach krwi, obwodowym układzie nerwowym i mięśniach gładkich. Agoniści tego receptora wykazują działanie przeciwpsychotyczne (przeciwko objawom pozytywnym schizofrenii). Zarówno agoniści jak i antagoniści wykazują działanie przeciwdepresyjne. Agoniści zmniejszają apetyt, podczas gdy antagoniści go zwiększają. Receptor ten jest uwikłany w regulację nastroju, poziomu lęku, apetytu, nałogów, zdolności lokomocyjnych, zachowań seksualnych, snu. Wpływa też na erekcję, motorykę przewodu pokarmowego, termoregulację i wazokonstrykcję. Pełni rolę heteroreceptora dla noradrenaliny i dopaminy - jego aktywacja blokuje uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, podczas gdy jego blokada powoduje disinhibicję = wzmożone uwalnianie noradrenaliny w miejscu sinawym i dopaminy na szlakach mezokortykolimbicznych (głównie w prążkowiu, korze przedczołowej, jądrze półleżącym, hipokampie, podwzgórzu i ciele migdałowatym). Cel działania leków przeciwdepresyjnych (antagoniści), leków zwiększających apetyt/oreksjogennych (antagoniści), leków zmniejszających apetyt/anorektycznych i niektórych leków przeciwpsychotycznych (w obu przypadkach agoniści). 5-HT3(a-e) - występuje w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym oraz w układzie pokarmowym. W przeciwieństwie do wszystkich pozostałych receptorów 5-HT jest to jedyny jonotropowy receptor serotoninergiczny - nie działa poprzez wtórne przekaźniki tylko bezpośrednio prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej. Kontroluje motorykę przewodu pokarmowego, wpływa na odruch wymiotny, leży u podstaw nudności. Wpływa też na uczenie się, pamięć, lęk (jego antagoniści wykazują działanie przeciwlękowe) i skłonności do uzależnień. Jest celem leków gastroenterologicznych, przeciwwymiotnych, a także niektórych leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych. Cel leków przeciwwymiotnych. 5-HT4 - występuje w OUN (w skorupie, jądrze ogoniastym, jądrze półleżącym, gałce bladej, istocie czarnej śródmózgowia, a w mniejszym zagęszczeniu także w nowej korze, jądrach szwu, jądrach mostu i pewnych rejonach wzgórza) i PNS, oraz w układzie pokarmowym, pęcherzu, sercu, nadnerczach. Wpływa na motorykę przewodu pokarmowego (agoniści nasilają pasaż jelitowy), pamięć i uczenie się, oddychanie, jego agoniści wywierają działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Cel leków prokinetycznych. Receptor podwyższa poziom komórkowego cAMP. 5-HT5a - występuje w OUN. Pełni rolę autoreceptora. Wpływa na zdolności lokomocyjne, sen i konsolidację pamięci. Drugi receptor serotoninergiczny (oprócz 5-HT1a), który obniża poziom komórkowego cAMP. 5-HT6 - występuje w OUN. Wpływa na nastrój (agoniści i antagoniści), lęk, sen, procesy poznawcze (antagoniści), uczenie się i pamięć. Cel leków o działaniu przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym (agoniści i antagoniści), nootropowym (antagoniści) i anorektycznym (antagoniści). Receptor podwyższa poziom komórkowego cAMP. 5-HT7 - występuje w naczyniach krwionośnych, OUN (wzgórze, podwzgórze, hipokamp, kora mózgowa) i układzie pokarmowym. Wpływa na rozluźnienie mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych (wazokonstrykcja) oraz oddychanie. Jest zaangażowany w termoregulację, rytmy dobowe, sen, uczenie się i pamięć. Antagoniści tego receptora wykazują działania przeciwdepresyjne i poprawiające funkcje poznawcze. Cel leków o działaniu przeciwdepresyjnym, przeciwlękowym i nootropowym (antagoniści w każdym z trzech przypadków). Receptor podwyższa poziom komórkowego cAMP. Układ dopaminergiczny (DA) Neuroprzekaźnik: dopamina Transporter: DAT, VMATs Prekursory: L-tyrozyna, L-DOPA Dopamina pierwotnie powstaje z l-tyrozyny. L-tyrozyna jest aminokwasem endogennym, tj. organizm ludzki jest zdolny wytwarzać ją z fenyloalaniny przy udziale enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej. L-tyrozyna jest przekształcana przez hydroksylazę tyrozynową do lewodopy (L-DOPA), a ta przy udziale dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów w dopaminę. Dopamina może zostać następnie zmetabolizowana przez monoaminooksydazę (MAO-B, a w mniejszym stopniu także MAO-A) do kwasu dihydroksyfenylooctowego (DOPAC), przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT) do 3-metoksytyraminy, i w obu przypadkach dalej finalnie do kwasu homowanilinowego (HVA), lub wyjściowo przez beta-monooksygenazę dopaminową (inaczej beta-hydroksylazę dopaminową) do noradrenaliny, a ta dalej przy udziale N-metylotransferazy fenyloetyloaminowej do adrenaliny. Szlak syntezy katecholamin przebiega zatem następująco: Ogólne funkcje układu DA: - główny neuroprzekaźnik w tzw. układzie nagrody/ośrodku przyjemności - odpowiada za procesy emocjonalne i wyższe czynności psychiczne, nastrój, motywację, pożądanie seksualne, orgazm i okres refrakcyjny - kontrola funkcji psychomotorycznych - napęd ruchowy, koordynacja, napięcie mięśni - kontrola uwalniania hormonów (m.in. prolaktyny i gonadotropin) - w naczyniach krwionośnych hamuje uwalnianie noradrenaliny i rozkurcza naczynia krwionośne - w nerkach zwiększa wydalanie sodu i nasila diurezę - w trzustce zmniejsza wydzielanie insuliny - w układzie pokarmowym zmniejsza ruchliwość przewodu pokarmowego i ochrania błonę śluzową jelit - w układzie immunologicznym zmniejsza aktywność limfocytów Lokalizacja: istota czarna śródmózgowia, pole brzuszne nakrywki i wiele innych; Substancje celujące w układ DA: leki przeciwparkinsonowskie i leki obniżające prolaktynę, leki przeciwpsychotyczne, leki stosowane przy nagłym zatrzymaniu krążenia, hipotensji i bradykardii, narkotyki (psychostymulanty jak amfetamina, metamfetamina, kokaina, MDMA oraz leki przeciwko ADHD- metylofenidat). Szlaki dopaminergiczne w oun: I) Szlak mezokortykolimbiczny (odpowiada za procesy emocjonalne i wyższe czynności psychiczne) 1) szlak nakrywkowo-mezolimbiczny - szlak ten transmituje dopaminę z obszaru pola brzusznego nakrywki do układu limbicznego (ciało migdałowate, hipokamp, zakręt obręczy, opuszka węchowa) poprzez jądro półleżące. Pole brzuszne nakrywki znajduje się w śródmózgowiu, a jądro półleżące w brzusznej części prążkowia. 2) szlak nakrywkowo-mezokortykalny - szlak mezokortykalny transmituje dopaminę z obszaru pola brzusznego nakrywki do kory czołowej i przedczołowej. Zgodnie z hipotezą dopaminową schizofrenii nadmiar dopaminy na szlaku mezolimbicznym jest przyczyną objawów pozytywnych (wytwórczych), a niedobór dopaminy na szlaku mezokortykalnym odpowiada za objawy negatywne (deficytowe). II) Szlak nigrostriatalny (odpowiada za kontrolę funkcji psychomotorycznych) - transmituje dopaminę z istoty czarnej do jądra ogoniastego i skorupy. III) Szlak guzkowo-lejkowy/tuberoinfundibularny (odpowiada za regulację hormonalną) - transmituje dopaminę z podwzgórza (jąder łukowatych) do przysadki mózgowej. Dopamina może też odgrywać pewną rolę w tzw. warstwie niepewnej, która bierze udział w takich czynnościach mózgu, jak nocycepcja i przetwarzanie informacji somatosensorycznej, czynności ruchowe, kontrola zachowań socjo-seksualnych, kontrola jedzenia i picia, regulacja pobudzenia i uwagi. Receptory dopaminergiczne można podzielić na dwie rodziny: 1) Receptory D1-podobne do których należą receptory D1 oraz D5. Zwiększają one poziom wewnątrzkomórkowego cAMP poprzez aktywację cyklazy adenylowej i są receptorami pobudzającymi. 2) Receptory D2-podobne do których należą D2, D3 i D4. Zmniejszają one poziom wewnątrzkomórkowego cAMP poprzez inhibicję cyklazy adenylowej i są receptorami hamującymi. Receptor D1 - drugi najbardziej rozpowszechniony receptor dopaminergiczny (po D5) w ośrodkowym układzie nerwowym. Reguluje wzrost neuronów, wpływa na reakcje behawioralne, moduluje receptory dopaminergiczne D2 (blokada receptora D1 prowadzi do upregulacji receptorów D2 w pewnych rejonach mózgu). Receptor D2- można wyróżnić dwa jego podtypy: D2Sh - receptor presynaptyczny D2, który pełni rolę autoreceptora w neuronach dopaminergicznych istoty czarnej śródmózgowia i polu brzusznym nakrywki, receptory D2 regulują też uwalnianie glutaminianu na drodze korowo-prążkowiowej, D2Lh - pełni rolę klasycznego receptora postsynaptycznego D2; Jest głównym celem (D2Lh) leków przeciwpsychotycznych (antagoniści) i przeciwparkinsonowskich (agoniści). Niektóre leki (np. amisulpryd w niskich dawkach) potrafią wybiórczą hamować formę krótką- tj. D2Sh (autoreceptor). Umożliwia to fakt, że niektóre ligandy wiążące się z receptorem D2 wykazują kilkukrotnie wyższe powinowactwo do D2Sh niż D2Lh. Receptor D3 - receptor odgrywający rolę w procesach poznawczych i emocjonalnych. Autoreceptor. Stanowi cel leków przeciwpsychotycznych, przeciwparkinsonowskich i stosowanych w leczeniu uzależnień. Receptor D4 - receptor ten odgrywa rolę w wielu schorzeniach neurologicznych i psychicznych takich jak schizofrenia, ChAD, uzależnienia, choroba Parkinsona czy zaburzenia odżywiania. Receptor D5 - najbardziej rozpowszechniony receptor dopaminergiczny w OUN - ciele migdałowatym, korze czołowej, hipokampie, prążkowiu, wzgórzu, podwzgórzu, w podstawie przodomózgowia, móżdżku, i śródmózgowiu, występuje także w nerkach. Dopamina wykazuje kilkukrotnie wyższe powinowactwo do receptora D5 niż do jego "bliźniaka"- receptora D1. Jest zaangażowany w proces uczenia się i pamięć, patogenezę uzależnień, ADHD, choroby Parkinsona, schizofrenii. Wpływa na lokomocję, uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego krwi i procesach immunologicznych. Układ histaminergiczny (H) Neuroprzekaźnik: histamina Transporter: VMATs Prekursory: histydyna Histamina powstaje z aminokwasu biogennego L-histydyny przy udziale enzymu dekarboksylazy histydyny (HDC). Sama histamina jest metabolizowana przez N-metylotransferazę histaminową, oksydazę diaminową/histaminazę oraz monooaminooksydazę typu B (MAO-B). Przebieg syntezy: l-histydyna -> histamina Ogólne funkcje układu histaminergicznego: - jest zaangażowany w odpowiedź immunologiczną i procesy zapalne - wpływ na rozszerzenie naczyń krwionośnych (wazodylatacja) - działanie na błonę śluzową nosa - uwalnianie kwasu żołądkowego - właściwości protekcyjne - regulacja snu i czuwania - wpływ na bilans energetyczny - wpływ na pamięć, uczenie się, pobudliwość (czuwanie i uwaga) Lokalizacja: komórki tuczne, granulocyty zasadochłonne (bazofile), granulocyty kwasochłonne (eozynofile), komórki okładzinowe, mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy. Substancje celujące w układ histaminergiczny: leki przeciwalergiczne (antyhistaminowe), wiele leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych(* sedację związaną z blokadą receptorów histaminowych H1 wywołują ligandy zdolne przekraczać barierę krew-mózg, leki przeciwhistaminowe nowszych generacji nie przekraczają BBB i nie wykazują takiego działania albo wykazują je w słabszym stopniu). Zaburzenia, choroby i stany patologiczne powiązane z układem histaminergicznym: głównie schorzenia układu immunologicznego, alergie. Szlaki histaminergiczne w oun: Jądra guzowo-suteczkowe -> kora mózgowa Jądra guzowo-suteczkowe -> hipokamp Jądra guzowo-suteczkowe -> prążkowie Jądra guzowo-suteczkowe -> jądro półleżące Jądra guzowo-suteczkowe -> ciało migdałowate Jądra guzowo-suteczkowe -> podwzgórze Receptory histaminergiczne: H1 - zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym (jądra szwu, miejsce sinawe, formacja hipokampa, ciało migdałowate, jądra podstawne, wzgórze, wzgórki górne pokrywy śródmózgowia, móżdżek) oraz obwodowym układzie nerwowym (mięśnie gładkie i śródbłonek). W OUN odpowiedzialne są za cykl snu i czuwania, regulację temperatury ciała, nocycepcję (odczuwanie bólu), homeostazę ukł. endokrynologicznego, apetyt, nastrój, uczenie się i pamięć. W PNS odpowiedzialne są natomiast za skurcz mieśni gładkich oskrzeli, rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, biorą udział w odpowiedzi immunologicznej, procesach zapalnych, alergicznych, odpowiedzialne za ból i świąd, odgrywają także rolę w chorobie lokomocyjnej. Leki, które blokują receptory histaminowe H1 nazywa się antyhistaminikami. H2 - zlokalizowane w komórkach okładzinowych żołądka, granulocytach obojętnochłonnych (neutrofilach), macicy, sercy, mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i OUN. Odpowiadają za sekrecję kwasu żołądkowego, wazodylatację i rozluźnienie mięśni gładkich, oraz odgrywają pewną rolę w procesach immunologicznych. H3 - zlokalizowane w OUN, PNS, sercu, płucach, przewodzie pokarmowym, śródbłonku. W OUN pełnią rolę autoreceptorów oraz heteroreceptorów regulujących uwalnianie histaminy, a także dopaminy, serotoniny, noradrenaliny, GABA czy acetylocholiny. H4 - występują w bazofilach, szpiku kostnym, grasicy, jelicie cienkim, śledzionie i jelicie grubym. Są zaangażowane w chemotaksję związana z eozynofilami i komórkami tucznymi. Układ noradrenergiczny (NE) Neuroprzekaźnik: noradrenalina/norepinefryna Transporter: NET, VMATs Prekursory: l-tyrozyna, L-DOPA, dopamina Noradrenalina powstaje z dopaminy przy udziale beta-hydroksylazy dopaminowej w granulkach wydzielniczych rdzeniowych komórek chromochłonnych (kofaktorami tego procesu są cząsteczki tlenu oraz kwas l-askorbinowy). Jest uwalniania do krwiobiegu przez rdzeń nadnercza jako hormon oraz przez neurony w miejscu sinawym- pełni rolę neuroprzekaźnika w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Jest metabolizowana przez katecholo-o-metylotransferazę (COMT) do normetanefryny, do kwasu 3,4-dihydroksymigdałowego (DHMA, DOMA) lub do kwasu wanilinomigdałowego (VMA) przez monoaminooksydazę (MAO-A), albo do adrenaliny/epinefryny przez N-metylotransferazę fenyloetyloaminową. Przebieg syntezy: fenyloalanina -> l-tyrozyna -> L-DOPA -> dopamina -> noradrenalina Ogólne funkcje układu noradrenergicznego: - czynna rola w odpowiedzi typu "walcz albo uciekaj", reakcje na stres i zagrożenie, mobilizacja mózgu i ciała - kontrola ciśnienia tętniczego krwi i tętna, pobudzenie serca - wpływ na pobudzenie, czujność i rytmy dobowe - wpływ na pamięć i skupienie uwagi - wpływ na niepokój i lęk - zwiększony przepływ krwi do mięśni szkieletowych - zwiększone wydatkowanie rezerw energetycznych, wzmożone uwalnianie glukozy do krwiobiegu - kontrola ośrodka oddechowego - inicjacja opróżnienia pęcherza moczowego i jelita grubego - zwiększenie ilości uwalnianego glukagonu - nasilona lipoliza i produkcja ciepła (termogeneza) - pewna rola w układzie nagrody (razem z dopaminą) Noradrenalina pełni ważną funkcję w OUN, a także w części współczulnej autonomicznego układu nerwowego, gdzie przeważnie działa antagonistycznie(przeciwstawnie) do części przywspółczulnej autonomicznego układu nerwowego regulowanej przez acetylocholinę. Lokalizacja: obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy, narządy wewnętrzne. Substancje celujące w układ noradrenergiczny: leki kardiologiczne, leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne, narkotyki (psychostymulanty). Szlaki noradrenergiczne w oun: 1) miejsce sinawe -> ciało migdałowate i hipokamp miejsce sinawe -> pień mózgu i rdzeń kręgowy miejsce sinawe -> móżdżek miejsce sinawe -> kora mózgowa miejsce sinawe -> podwzgórze miejsce sinawe -> pokrywa śródmózgowia miejsce sinawe -> wzgórze miejsce sinawe -> pole brzuszne nakrywki 2) pole boczne nakrywki mostu -> pień mózgu i rdzeń kręgowy pole boczne nakrywki mostu -> opuszka węchowa Receptory noradrenergiczne 1) Receptory alfa-adrenergiczne - receptory alfa1 zwiększają wewnątrzkomórkowe poziomy IP3 i wapnia przez aktywację fosfolipazy C, natomiast receptory alfa2 zmniejszają poziomy wewnątrzkomórkowego cAMP przez zahamowanie cyklazy adenylowej. Alfa-1 (alfa-1A, alfa-1B i alfa-1D) - występują w oun i pns. Powodują wazokonstrykcję, skurcz mięśni gładkich w naczyniach krwionośnych, występują także w mięśniach gładkich w skórze, zwieraczach, układzie pokarmowym, nerkach i mózgu, a w mniejszym stopniu także w innych miejscach. Biorą udział w odpowiedzi "walcz albo uciekaj". Powodują skurcz pęcherza moczowego. Odpowiedzialne za zmniejszenie apetytu i działanie anorektyczne. Noradrenalina zmniejsza pobudliwość komórek we wszystkich warstwach kory skroniowej, w tym pierwotnej korze słuchowej. W szczególności, noradrenalina przez aktywację receptora alfa1-adrenergicznego zmniejsza postsynaptyczne potencjały pobudzające inicjowane przez glutaminian. Aktywacja tego receptora hamuje także układ węchowy. Wpływają też na inotropizm mięśnia sercowego, wydzielanie z gruczołów ślinowych, stężenie potasu w ślinie, glikogenolizę i glukoneogenezę w tkance tłuszczowej i wątrobie, wydzielanie z gruczołów potowych, wzmożoną resorpcję jonów sodu w nerkach, podziały mitotyczne oraz regulację wzrostu i proliferacji różnych komórek. Alfa-2 (alfa2A, alfa2B i alfa2C) - obecne w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Receptory Alfa2A w OUN występują w: - pniu mózgu - śródmózgowiu - podwzgórzu - hipokampie - rdzeniu kręgowym - korze mózgowej - móżdżku - przegrodzie Receptory Alfa2B w OUN występują w: - układzie węchowym - wzgórzu - piramidalnej warstwie hipokampa - warstwie Purkinjego w móżdżku Receptory Alfa2C w OUN występują w: - śródmózgowiu - wzgórzu - ciele migdałowatym - zwojach korzonków grzbietowych - układzie węchowym - hipokampie - korze mózgowej - jądrach podstawnych - istocie czarnej - polu brzusznym nakrywki Receptory alfa2-adrenergiczne są odpowiedzialne za: - zmniejszone uwalnianie noradrenaliny na drodze sprzężenia zwrotnego ujemnego (autoreceptor) - zmiany w ciśnieniu tętniczym krwi - skurcz niektórych tętnic - skurcz tętnic wieńcowych prowadzących do serca (efekt może zostać zanegowany przez receptory Beta-2) - skurcz niektórych mięśni gładkich w naczyniach krwionośnych - skurcz żył - zmniejszoną ruchliwość mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym - wstrzymanie lipolizy - pobudzenie funkcji poznawczych związanych z korą przedczołową (PFC) - sedację - efekty znieczulające , a oprócz tego: - pośredniczą w transmisji synaptycznej przed- i post- synaptycznych zakończeń nerwowych - zmniejszają uwalnianie acetylocholiny i noradrenaliny (działają jako heteroreceptor i autoreceptor) - hamują lipolizę w tkance tłuszczowej - powodują zmniejszone uwalnianie glukagonu w trzustce - wpływają na agregację płytek krwi - powodują skurcz zwieraczy w przewodzie pokarmowym - zmniejszanie wydzielanie gruczołów ślinowych - rozluźniają przewód pokarmowy (efekty presynaptyczne) 2) Receptory beta-adrenergiczne - zwiększają poziomy wewnątrzkomórkowego cAMP przez aktywację cyklazy adenylanowej Beta-1 - występują przede wszystkim w mięśniu sercowym (występują także w korze mózgowej). Odpowiedzialne za: - zwiększenie pojemności minutowej serca (częstości skurczów serca i objętości wyrzutowej) - efekt chronotropowy i inotropowy dodatni - wzmożone uwalnianie reniny z komórek aparatu przykłębuszkowego - nasilenie lipolizy w tkance tłuszczowej Beta-2 - występują w wielu narządach. Odpowiedzialne za: - rozkurcz mięśni gładkich- m.in. w oskrzelach, przewodzie pokarmowym, naczyniach krwionośnych - nasilenie lipolizy w tkance tłuszczowej - działanie anaboliczne w mięśniach szkieletowych - rozkurcz macicy - rozluźnienie pęcherza moczowego - rozszerzenie tętnic do mięśni szkieletowych - glikogenolizę i glukoneogenezę - wzmożone uwalnianie insuliny - skurcz zwieraczy przewodu pokarmowego - zwiększone wydzielanie śliny z gruczołów ślinowych - zahamowanie uwalniania histaminy z komórek tucznych - zwiększone uwalnianie reniny w nerkach - rozluźnienie oskrzelików Beta-3 - występują głównie w tkance tłuszczowej. Powodują nasilenie lipolizy w tkance tłuszczowej i zwiększenie termogenezy w mięśniach szkieletowych. Leki, które blokują receptory beta-adrenergiczne to betablokery albo beta-adrenolityki. Betablokery starszych generacji cechujące się niską selektywnością będą blokować wszystkie podtypy receptorów beta i tym samym generować efekty odwrotne do wyżej wymienionych. Układ cholinergiczny (Ach) Neuroprzekaźnik: acetylocholina Transporter: CHT, VAChT Prekursory: cholina (lecytyna), DMAE, fosfatydylocholina, centrofenoksyna, cytykolina (cdp-cholina), alpha-gpc i inne. Acetylocholina powstaje w neuronach cholinergicznych na drodze estryfikacji przy udziale enzymu acetlyotransferazy cholinowej (ChAT) z choliny oraz Acetylo-CoA (Acetylo- koenzym A). Jest metabolizowana przez enzym acetylocholinoesterazę do choliny i reszty kwasu octowego. Przebieg syntezy: cholina (+ acetylo-CoA) -> acetylocholina Ogólne funkcje układu cholinergicznego: - wpływ na pobudzenie (czujność i uwaga) - kontrola emocji - uczenie się - pamięć krótkotrwała - funkcje psychomotoryczne - podejmowanie decyzji, motywacja, wybiórczość uwagi - neuroprzekaźnik części przywspółczulnej ukł. autonomicznego (liczne funkcje), wpływ na kurczliwość mięśni szkieletowych Lokalizacja: obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy. Acetylocholina jest ważnym neuroprzekaźnikiem w części przywspółczulnej autonomicznego ukł. nerwowego. Substancje celujące w układ cholinergiczny: gazy bojowe, toksyny, leki stosowane w leczeniu choroby Alzheimera, leki przeciwparkinsonowskie, leki nootropowe, leki wpływające na kurczliwość mięśni szkieletowych, różne leki o działaniu antycholinergicznym/cholinolitycznym stosowane w innych schorzeniach. Szlaki cholinergiczne w oun rozpoczynają się w 2 ośrodkach: 1) Z ośrodka w pniu mózgu neurony cholinergiczne wstępująco docierają do podwzgórza, podstawnego przodomózgowia, wzgórza, ciała migdałowatego, hipokampa, substancji czarnej oraz jąder nakrywki. Istnieją również włókna cholinergiczne zstępujące do móżdżku, rdzenia przedłużonego oraz jąder nerwów czaszkowych. Należy podkreślić, że neurony cholinergiczne dochodzą również do jąder miejsca sinawego, co wskazuje na bezpośrednie interakcje w tym miejscu układu noradrenergicznego i cholinergicznego. Uważa się również, że w wielu rejonach mózgu neurony cholinergiczne towarzyszą monoaminoergicznym. 2) Drugą istotną strukturą, z której wywodzą się neurony cholinergiczne jest podstawne przodomózgowie. Tam zlokalizowane jest jądro Meynerta oraz jądro środkowe przegrody. Stąd zstępujące projekcje włókien cholinergicznych docierają do ciała migdałowatego oraz hipokampa. Ważniejsze jednak wydają się być projekcje wstępujące do kory mózgu, ciała migdałowatego, przedniego zakrętu obręczy, opuszki węchowej. Receptory cholinergiczne: 1) cholinergiczne receptory nikotynowe Białka receptorowe mające strukturę pentameru, zbudowanego z różnych kombinacji genetycznie odmiennych jednostek alfa (1-10), beta (1-4), gamma, delta i epsilon. Wykryto bardzo dużą liczbę neuronalnych podtypów receptora nikotynowego, jednak największą aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków wykazują receptory N-a4B2, N-a3B4 oraz N-a7. Występują w OUN, PNS, w płytce nerwowo mięśniowej. W różny sposób wpływają na neurotransmisję, generują post- (lub pre-) synaptyczne potencjały pobudzające, wpływają na uwalnianie innych neuroprzekaźników i hormonów, aktywność genów. 2) cholinergiczne receptory muskarynowe M1 - znajduje się głównie w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, a także neuronach obwodowego układu nerwowego i komórkach okładzinowych żołądka, funkcja: M1 - depolaryzacja w zwojach układu autonomicznego i pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego (przypuszczalny wpływ na procesy zapamiętywania), skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego oraz wzrost wydzielania soku żołądkowego, funkcja: skrócenie trwania potencjału czynnościowego oraz ujemny efekt dromotropowy (zwolnienie przewodzenia) M2 - występuje w tkance mięśniowej typu sercowego, jak również w zakończeniach presynaptycznych układu nerwowego obwodowego i ośrodkowego M3 - występują na komórkach gruczołowych oraz mięśniówce gładkiej narządów wewnętrznych oraz naczyń krwionośnych, funkcja: zwiększenie wydzielania gruczołów (np. ślinianek, gruczołów potowych lub oskrzelowych), skurcz mięśni gładkich przy równoczesnym wzroście wydzielania tlenku azotu(II), który w efekcie powoduje rozszerzenie naczyń. M4 - znajdują się w ośrodkowym układzie nerwowym, odpowiadają czynnościowo receptorom M2 M5 - znajdują się w ośrodkowym układzie nerwowym, odpowiadają czynnościowo receptorom M3 Układ GABAergiczny (GABA) Neuroprzekaźnik: GABA Transporter: GAT, VIAAT Prekursory: glutaminian, glutamina, 1,4-Butanodiol, GBL, GHB GABA powstaje z glutaminianu przy udziale enzymu dekarboksylazy glutaminianu oraz witaminy B6. Metabolizowany przez GABA-transaminazę (GABA-T). Przebieg syntezy: glutaminian -> GABA Ogólne funkcje układu GABAergicznego: - główny neuroprzekaźnik hamujący w OUN - odgrywa rolę w rozwoju mózgu - moduluje sen - wpływa na poziom hormonu wzrostu Lokalizacja: obsługuje >90% synaps, które nie używają glutaminianu Substancje celujące w układ GABAergiczny: leki przeciwpadaczkowe, leki miorelaksacyjne, leki przeciwlękowe (anksjolityki), leki nasenne. Receptory GABAergiczne: GABA-A - receptor jonotropowy odpowiedzialny za napływ jonów chlorkowych i wywołanie hipolaryzacji neuronów (wzniecanie postsynaptycznych potencjałów hamujących). Wpływanie na te receptory jest odpowiedzialne za działanie anksjolityczne, przeciwpadaczkowe, amnestyczne, sedatywne, nasenne, euforyczne i rozluźniające mięśnie szkieletowe. Receptory GABA-A posiadają 6 podjednostek alfa, trzy podjednostki beta, trzy podjednostki gamma, podjednostkę delta, epsilon, pi oraz theta. Receptor ten posiada wiele allosterycznych miejsc wiązania, które są celem dla różnych leków- benzodiazepin, barbituranów, z-drugs, wziewnych środków znieczulających. GABA-B - receptor metabotropowy sprzężony z białkami G. Receptory GABA-B wzniecają postsynaptyczne potencjały hamujące, mogą zmniejszyć aktywność cyklazy adenylanowej i zmniejszyć rezystancję komórek dla jonów wapniowych. Odgrywają rolę w odczuwaniu bólu, są odpowiedzialne za pewne efekty działania etanolu i GHB. Upregulują także receptory dopaminergiczne D2. Układ glutaminergiczny (Glu) Neuroprzekaźnik (główny): glutaminian Transporter: EAATs, vGluTs Prekursory: GHB, glutamina Glutaminian może powstać w wielu różnych reakcjach przy udziale różnych enzymów i kofaktorów. Ogólne funkcje układu glutaminergicznego: - kluczowa rola w metabolizmie komórkowym - główny neuroprzekaźnik pobudzający w OUN - funkcje kognitywne, uczenie się, pamięć - neuroplastyczność - służy jako prekursor dla GABA - pełni rolę w rozwoju mózgu Lokalizacja: 90% wszystkich neuronów Substancje celujące w układ glutaminergiczny: środki znieczulenia ogólnego, dysocjanty, leki nootropowe, nowoczesne leki przeciwdepresyjne, leki chroniące przed ekscytotoksycznością Receptory glutaminergiczne: 1) jonotropowe receptory glutaminergiczne NMDA - wznieca pobudzające potencjały postsynaptyczne, odgrywa ważną rolę w procesie uczenia się, zapamiętywania, jest zaangażowany w neuroplastyczność i warunkowanie LTP, odgrywa ważną rolę w wielu fizjologicznych i patologicznych (ekscytotoksyczność) procesach AMPA - jest to receptor jonotropowy, który pod wpływem związania ligandu staje się przepuszczalny dla jonów sodu (Na+), potasu (K+) oraz wapnia (Ca2+). Jest jednym z najbardziej powszechnych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym. Bierze udział w tzw. szybkim przekaźnictwie synaptycznym. Odgrywa również ważną rolę w zjawisku zwanym długotrwałym wzmocnieniem synaptycznym (LTP). Poszczególne receptory AMPA są zbudowane z czterech typów podjednostek (GluR1, GluR2, GluR3 oraz GluR4) połączonych ze sobą w różnych kombinacjach. Receptory AMPA razem z receptorami NMDA znajdują się w synapsach pobudzeniowych, gdzie wspólnie otwierają kanały wapniowe w odpowiedzi na bodziec, przy czym receptory NMDA działają wolniej i dłużej, a AMPA szybciej i krócej. Stosunek receptorów AMPA/NMDA rośnie wraz z wiekiem organizmu. Kainowe - posiadają pięć podjednostek- GluR 5-7, KA1 oraz KA2. Wpływają na plastyczność synaptyczną, regulują uwalnianie GABA. 2) metabotropowe receptory glutaminergiczne Receptory mGluR odgrywają różne funkcje w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, np. są one zaangażowane w uczenie się, pamięć, lęk i odczuwanie bólu. Można je znaleźć w pre- i post-synaptycznych neuronach w synapsach hipokampa, móżdżku i kory mózgowej, jak również w innych częściach mózgu i tkankach obwodowych. Podobnie jak inne receptory metabotropowe, mGluR posiadają siedem transbłonowych domen, które obejmują błonę komórkową. W przeciwieństwie do jonotropowych receptorów glutaminianowych nie są kanałami jonowymi. Zamiast tego aktywują kaskadę biochemicznych reakcji, prowadzących do modyfikacji innych białek, np. kanałów sodowych. Może to prowadzić do zmian w pobudliwości synapsy, na przykład przez presynaptyczną inhibicję neurotransmisji lub modulację, a nawet indukcję postsynaptycznych reakcji. Wpływają na transmisję dopaminergiczną i noradrenergiczną. Odgrywają rolę w plastyczności synaptycznej, neuroprotekcji, neurotoksyczności. Biorą udział w LTP i LTD. Można podzielić je na 3 grupy: Grupa I - mGluR1, mGluR5 Grupa II - mGluR2, mGluR3 Grupa III - mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8

- masz jakieś dane naukowe co do tego . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16878488 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19334503 http://www.psikofarmakoloji.org/v2/abstract.asp?ID=1113

Uściślając- lek jest zarejestrowany przez FDA do leczenia PBA (Pseudobulbar affect) czyli labilności emocjonalnej , która jest izolowanym objawem psychiatrycznym. Badania faktycznie przeprowadzano na pacjentach cierpiących z powodu chwiejności emocjonalnej (np. naprzemienne epizody nagłego płaczu i śmiechu) z współistniejącymi chorobami neurodegeneracyjnymi- ALS i SM. Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa leku w przypadku labilności emocjonalnej leżącej u podłoża choroby Alzheimera i innych demencji. Tym niemniej Avanir Pharmaceuticals planuje przeprowadzić badania tego leku w leczeniu agitacji,pobudzenia psychoruchowego w przebiegu choroby Alzheimera- http://www.dddmag.com/news/2012/06/nuedexta-testing-new-indication

Jedyny lek zarejestrowany przez FDA do leczenia tzw. nietrzymania afektu / chwiejności,labilności emocjonalnej. Występuje pod nazwą handlową Nuedexta i zawiera połączenie dekstrometorfanu(dxm)- dysocjantu u nas znanego bardziej z leków przeciwkaszlowych typu Acodin oraz chinidyny-alkaloidu stosowanego jako lek przeciwarytmiczny. W farmakologię chinydyny nie będziemy się zagłębiać. Dxm w małych dawkach wykazuje działanie przeciwkaszlowe, lekkie przeciwdepresyjne, w wysokich typowe dla dysocjantów. Oprócz tego istnieją badania kliniczne wskazujące na jego przydatność w leczeniu uzależnień od innych substancji psychoaktywnych. Dxm jest antagonistą receptora glutaminianu NMDA- aczkolwiek bardzo słabym, znacznie silniejszym antagonistą NMDA jest jego metabolit dekstrorfan , antagonistą niektórych cholinergicznych receptorów nikotynowych, inhibitorem wychwytu zwrt. serotoniny i noradrenaliny, agonistą receptorów sigma-1 i sigma-2, bardzo słabym agonistą receptorów opioidowych kappa, delta, mu. Dekstrorfan (dxo) nie wykazuje aktywności SRI i jest dodatkowo antagonistą receptora glicynowego. Dekstrorfan jest enancjomerem silnego opioidu- leworfanolu, oba wchodzą w skład mieszaniny racemicznej racemorfanu, oba wykazują inne działanie farmakologiczne.

Lek przeciwkaszlowy, który jako substancję czynną zawiera dekstrometorfan(dxm). Dxm jest metabolizowany do dekstrorfanu, który ma podobny profil farmakologiczny do dxm, ale jest związkiem silniejszym. W dawkach leczniczych lek ten wykazuje działanie przeciwkaszlowe, w dawkach średnich umiarkowane działanie przeciwdepresyjne, a w dawkach wysokich(rekreacyjnych) ma potencjał "ćpalny" i działanie typowe dla dysocjantów. Oprócz tego istnieją badania kliniczne, które wskazują na jego zbawienny potencjał w leczeniu uzależnień od innych substancji psychoaktywnych. FDA zarejestrowało jeden lek z dekstrometorfanem w składzie do leczenia chwiejności emocjonalnej.

Zamówiłem sobie dwie paczki na ruskim bazarku, oczekuję aktualnie i będę testował. A słowem przypomnienia- lek zwiększa uwalnianie BDNF i NGF, posiada aktywność GABAergiczną, jest agonistą receptorów melatoninowych MT1, antagonistą receptorów melatoninowych MT3, agonistą receptorów sigma-1, odwracalnym inhibitorem MAO-A i być może wpływa na niektóre receptory serotoninowe.

acherontia-styx, Miałem , i mam , i dlatego jestem bardzo zły , że interwencje mnie z niego ściągają.

Proszę o zaprzestanie wycieczek osobistych i obelg, bo będę zmuszony wysłać co po niektórych na przymusowy urlop.

Na wszelki wypadek gdyby ktoś za mną zatęsknił info- mam krótki urlop od forum

Ta sama sytuacja jest z selegiliną tylko na odwrót. W zwyczajowych dawkach blokuje MAO-B. Doyebiesz koło 50-60mg=już masz silnie zblokowane także MAO-A. Albo jeżeli ktoś bierze moklobemid w dawkach terapeutycznych + selegiline w dawkach terapeutycznych, tez niestety czeka go dietka.

To znaczy, że im wyższa dawka tym bardziej moklobemid traci selektywność wobec MAO-A i zaczyna blokować również izoformę MAO-B = zaczynają go obowiązywać wszystkie obostrzenia dla klasycznych IMAO, restrykcje dietetyczne, ryzyko interakcji, nieprzyjemne skutki uboczne itp. Korzyści terapeutycznych przy dawkach >600mg nie osiągniesz absolutnie żadnych, no ale życzę powodzenia.

Do czasu. Przy takiej dawce moklobemid wytraca już sporo na selektywności względem MAO-A, a im bliżej do 2000mg tym coraz gorzej. Zwłaszcza w połączeniu z SSRI/SNRI.